Een open-label, oplopende dosering studie om de veiligheid en farmacokinetiek van een tabletformulering van CG-549 bij gezonde proefpersonen te evalueren

CG-549 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van bacteriële infecties met Staphylococcus aureus, waaronder methicilline
resistente Staphylococcus aureus. CG-549 is een antibacterieel geneesmiddel dat
een bepaald enzym blokkeert bij het maken van vetzuren. Omdat vetzuren een
onderdeel zijn van de wand van bacteriële cellen, is het maken ervan cruciaal
voor het overleven van bacteriën. CG-549 is een antibioticum dat het alleen
invloed heeft op bacteriën die van dit specifieke enzym afhankelijk
zijn(bijvoorbeeld Staphylococcus aureus); het heeft dus geen invloed op andere
bacteriën. Dit zou ervoor moeten zorgen dat de normale darmflora wordt
beschermd en dat de spreiding van resistentie tegen antibiotica onder meerdere
bacteriesoorten wordt verminderd.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre een nieuwe
tabletvorm van CG-549 in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit
wordt farmacokinetiek genoemd). Deze informatie zal worden gebruikt om een
dosering van CG-549 te selecteren die naar verwachting veilig en mogelijk
effectief is. Verder zal worden onderzocht of de inname van voedsel van invloed
is op de farmacokinetiek van CG-549. Als laatste zal worden onderzocht hoe
veilig CG-549 is en hoe goed het wordt verdragen als het aan gezonde
vrijwilligers wordt toegediend.

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in 24 gezonde mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers. Het onderzoek bestaat uit 2 delen, Deel A en Deel B.

Deel A:

Het onderzoek bestaat uit 3 periodes waarin de vrijwilliger gedurende 5 dagen
(4 nachten) in het onderzoekscentrum zult verblijven. Deze periodes zullen
worden gescheiden door een periode van tenminste 2 weken.

Dag 1 van iedere periode is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt
toegediend. De vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de
dag van de toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum
verwacht, dus op Dag -1 van iedere periode. De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 4 van iedere periode.

De vrijwilliger krijgt 3 keer CG-549 als tabletten via de mond toegediend met
240 milliliter water. De vrijwilliger krijgt CG-549 nadat hij/zij een vetrijk
ontbijt met een vaste samenstelling heeft gegeten. Dit ontbijt moet precies op
tijd en binnen 20 minuten zijn opgegeten. Het volledige ontbijt moet worden
opgegeten.

Deel B:

Het onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger gedurende 5 dagen
(4 nachten) in het onderzoekscentrum zult verblijven. Deze periodes zullen
worden gescheiden door een periode van tenminste 2 weken.

Dag 1 van iedere periode is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt
toegediend. De vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de
dag van de toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum
verwacht, dus op Dag -1 van iedere periode. De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 4 van iedere periode.

Alle vrijwilligers zullen het onderzoeksmiddel éénmaal met en éénmaal zonder
ontbijt krijgen. De volgorde waarin dit gebeurt, zal door loting worden
bepaald. Het ontbijt is vetrijk of medium-vet en heeft een vaste samenstelling.
Het ontbijt moet precies op tijd (vroeg in de ochtend) en binnen 20 minuten
zijn opgegeten. Het volledige ontbijt moet worden opgegeten. De 2 doseringen
CG-549 zullen worden gegeven als tabletten via de mond met 240 milliliter
water. Na inname van het onderzoeksmiddel zal een van de onderzoekers uw handen
en mond inspecteren. De hoeveelheid CG 549 dat wordt gegeven en of het ontbijt
vetrijk of medium-vet is (voor een deel van de vrijwilligers), zal worden
bepaald op basis van de resultaten van Deel A.

Deel A: De vrijwilliger krijgt 3 keer CG-549 als tabletten via de mond toegediend met 240 milliliter water. De vrijwilliger krijgt CG-549 nadat hij/zij een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling heeft gegeten. Dit ontbijt moet precies op tijd en binnen 20 minuten zijn opgegeten. Het volledige ontbijt moet worden opgegeten. Deel B: Alle vrijwilligers zullen het onderzoeksmiddel éénmaal met en éénmaal zonder ontbijt krijgen. De volgorde waarin dit gebeurt, zal door loting worden bepaald. Het ontbijt is vetrijk of medium-vet en heeft een vaste samenstelling. Het ontbijt moet precies op tijd (vroeg in de ochtend) en binnen 20 minuten zijn opgegeten. Het volledige ontbijt moet worden opgegeten. De 2 doseringen CG-549 zullen worden gegeven als tabletten via de mond met 240 milliliter water. Na inname van het onderzoeksmiddel zal een van de onderzoekers uw handen en mond inspecteren. De hoeveelheid CG 549 dat wordt gegeven en of het ontbijt vetrijk of medium-vet is (voor een deel van de vrijwilligers), zal worden bepaald op basis van de resultaten van Deel A.

CG-549 is eerder getest in het laboratorium en op dieren. De dosering waarbij
geen bijwerkingen werden waargenomen bij ratten was 100 mg per kilogram
lichaamsgewicht (mg/kg). Bijwerkingen die optraden bij doseringen tot 400 mg/kg
bij ratten herstelden binnen 2 dagen. De dosering waarbij geen bijwerkingen
werden waargenomen bij honden was 400 mg/kg. Herhaalde doseringen bij een
extreem hoge dosering van 1000 mg/kg gedurende 7 dagen bij honden resulteerde
in stoornissen in het maagdarmkanaal. Over het algemeen hebben deze
toxiciteitsstudies met ratten en honden geen opmerkelijke bevindingen
opgeleverd.

CG-549 in capsulevorm is eerder aan mensen toegediend in 3 onderzoeken. In het
eerste onderzoek werden eenmalige behandelingen met CG-549 in doseringen
variërend van 80 tot 1920 mg als veilig beschouwd en goed verdragen in gezonde
mannelijke vrijwilligers. Er waren geen bijwerkingen die verband hielden met
toediening van CG-549.

In het tweede onderzoek werd de behandeling met eenmaal daags CG-549 gedurende
5 dagen in doseringen variërend van 320 tot 960 mg als veilig beschouwd en goed
verdragen in gezonde mannelijke vrijwilligers. Echter, 4 van de 6 vrijwilligers
die tweemaal daags CG-549 kregen gedurende 5 dagen in een dosering van 640 mg,
hadden verhoogde leverenzymen (wat wijst op levertoxiciteit) nadat ze het
onderzoekscentrum hadden verlaten. Deze verhoogde leverenzymen waren
gerelateerd aan toediening van CG-549. Alle 4 vrijwilligers herstelden goed
zonder behandeling. Er waren geen andere bijwerkingen die verband hielden met
toediening van CG-549.

In het derde onderzoek werden patiënten met bacteriële huidinfecties als gevolg
van methicilline resistente Staphylococcus aureus eenmaal daags behandeld met
CG-549 gedurende 10 tot 14 dagen in een dosering van 960 mg. De volgende
bijwerkingen werden waargenomen die verband hielden met toediening van CG-549:
verhoogde niveaus van enzymen die worden geproduceerd door de alvleesklier
(amylase en lipase), hoofdpijn, diarree, misselijkheid, overgeven, een verhoogd
hartritme, rare dromen, en winderigheid. De meeste bijwerkingen herstelden goed
zonder behandeling; alleen bij 1 persoon waren de alvleesklierenzymen nog
steeds verhoogd bij de nakeuring.

Samengevat kunnen de volgende bijwerkingen van CG-549 optreden: verhoogde
leverenzymen, verhoogde alvleesklierenzymen, hoofdpijn, diarree, misselijkheid,
overgeven, een verhoogd hartritme, rare dromen, en winderigheid. Het
onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen hebben die nog onbekend zijn.

Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven. Op de dagen waarop het onderzoeksmiddel wordt
toegediend, zal vaak bloed worden afgenomen om het verloop van de concentratie
van CG-549 in het bloed over de tijd te bepalen.

Alles bij elkaar nemen we ongeveer 260 ml bloed bij de vrijwilliger af. Deze
hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op bepaalde locaties op uw
armen, borst, en benen geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan
huidirritatie veroorzaken.

Het vetrijk ontbijt is een groot ontbijt, met onder andere 2 gebakken eieren,
gebakken aardappels en spek. De vrijwilliger dient dit ontbijt helemaal op te
eten. Met name voor kleine eters kan het lastig zijn om dit ontbijt volledig op
te eten.