Peri-Operatieve ISchemische Evaluatie-3 Trial

Wereldwijd ondergaan jaarlijks meer dan 200 miljoen volwassenen een grote
niet-cardiologische operatie. Afgezien van de voordelen van de operatie, krijgt
een substantieel deel van de patiënten te maken met ernstige complicaties. De
Vascular events In non-cardiac Surgery patIents cOhort evaluatioN (VISION)
studie (een grote, internationale, prospectieve cohort studie waarin de
complicaties na niet-cardiologische operatie geëvalueerd zijn) heeft aangetoond
dat binnen een representatieve steekproef van 40,000 volwassenen die een
niet-cardiologische operatie hebben ondergaan, 1.8% is overleden binnen 30
dagen na de operatie (vertrouwelijke data, nog niet gepubliceerd). In het
VISION cohort werd ongeveer 25% van de sterfte veroorzaakt door per-operatieve
bloeding (vertrouwelijke data, nog niet gepubliceerd).
Er bestaat bemoedigend, maar nog geen definitief bewijs dat tranexaminezuur
(TXA) per-operatieve bloedingen kan voorkomen tijdens niet-cardiologische
operaties. Daarnaast is TXA een anti-fibrinolytisch middel waarvoor in vivo
data een relatie aantoont met thrombusformatie, en de veiligheid in
protrombotische niet-cardiologische operaties is nog niet vastgesteld.
Bewijs suggereert dat per-operatieve hypertensie geassocieerd is met
cardiovasculaire complucaties. Ondanks variabiliteit tussen praktijken, bestaat
standaardzorg uit het doorzetten van anti-hypertensie medicatie in de
per-operatieve setting bij patiënten die chronisch behandeld worden. Ondanks
het potentiële risico van per-operatieve hypertensie, bestaat ook bewijs dat
per-operatieve hypotensie onafhankelijk geassocieerd is met sterfte in het
algemeen en cardiovasculaire complicaties binnen 30 dagen na
niet-cardiologische operatie operatie.
Twee grote profylactische per-operatieve gerandomiseerde gecontroleerde trials
(RCTs)zijn uitgevoerd - de PeriOperative ISchemic Evaluation (POISE) en POISE-2
trials - waarin de effectiviteit van metoprolol, clonidine, en sapirine (ASA)
geëvalueerd zijn. POISE en POISE-2 hebben aangetoond dat een onafhankelijke
associatie bestaat tussen per-operatieve bloeding en cardiovasculaire
complicaties. In deze trials was klinisch relevante hypotensie onafhankelijk
geassocieerd met myocardinfarct, beroerte, acuut nierfalen, en overlijden.
De POISE-3 trial is een grote internationale RCT van TXA versus placebo, waarin
door middel van een partiëel factoriëel design de hypotensie-vermijdende
strategie vergeleken wordt met een hypertensi-vermijdende strategie, bij
patiënten die niet-cardiologische operatie ondergaan.

Per-operatieve bloedingen in niet-cardiologische operatie is sterkt
geassocieerd met het risico op cardiovasculaire complicaties en mortaliteit na
30 dagen. Resultaten uit eerdere trials suggereren dat intraveneuze toediening
van TXA per-operatief bloedverlies en transfusie kan verminderen bij
orthopedische operaties; echter, deze data is gebaseerd op kleine trials, en
weinig niet-orthopedische, niet-cardiologische patiënten zijn geïncludeerd in
per-operatieve TXA-trials. Daarnaast is de veiligheid van TXA (zoals het effect
op arteriële en veneuze trombotische voorvallen) niet aangetoond. Daarom wordt
in deze grote trial getracht het definitieve bewijs te leveren voor het veilige
en effectieve gebruik van TXA bij niet-cardiologische operaties. Het specifieke
doel is het ondersteunen van het meer uitgebreide gebruik van TXA bij
niet-cardiologische operaties, het leveren van betrouwbaar bewijs voor de
niet-inferioriteit van TXA in vergelijking tot placebo op het gebied van
veiligheid, en een bevestiging van de effectiviteit bij verschillende typen
niet-cardiologische operaties.
Hoewel standaardzorg consistent is met een hypertensie-vermijdende strategie in
niet-cardiologische operaties, bestaat overtuigend bewijs dat per-operatieve
hypotensie veel voorkomt en geassocieerd us met cardiovasculaire complicaties
en mortaliteit. Er bestaat geen direct bewijs uit RCTs die het streven naar een
specifieke per-operatieve bloeddruk, of strategieën voor het per-operatieve
beleid ten aanzien van antihypertensie medicatie ondersteund. Er bestaat geen
bewijs voor de impact van hemodynamica in een van de per-operatieve fase (pre-,
intra-, of postoperatief) op resultaten ten opzichte van een andere fase. Om te
bepalen wat de invloed is op ernstige cardiovasculaire complicaties en
overlijden, wordt een hypotensie-vermijdende strategie vergeleken met een
hypertensie-vermijdende strategie.

De POISE-3 trial is een internationale RCT van 10,000 patiënten met, of met het
risico op, cardiovasculaire aandoeningen, die gerandomiseerd worden voor
intra-operatieve TXA of placebo. Patiënten, zorgmedewerkers, dataverzamelaars,
beoordelaars van uitkomsten, en onderzoekers zullen allen geblindeerd zijn voor
de toewijzing van TXA of placebo. De POISE-3 trial zal een partieel 2x2
factorieel design gebruiken om patiënten te randomiseren die >=1 antihypertensie
medicijn gebruiken voor per-operatieve (pre-, intra-, of post-operatieve)
hypotensie-vermijdende strategie versus hypertensie-vermijdende strategie.
Beoordelaars van uitkomsten zullen geblindeerd zijn voor de toewijzing van
behandelingen in het partieel factorieel.

1. Tranexaminezuur of placeo. Binnen 20 minuten voor incisie zullen patiënten intraveneus TXA of placebo (0.9% normaal saline) bolus 1g gedurende 10 minuten toegediend krijgen, met een tweede bolus van 1g aan het einde van de operatie wanneer de wond gesloten worden. 2. Per-operatieve bloeddruk management strategieën De per-operatieve bloeddruk management strategieën zullen uit 3 componenten bestaan (pre-operatief, intra-operatief, en post-operatief gedurende de eerste 2 dagen na de dag van operatie). De interventie is een bloeddruk management strategie gericht op het vermijden van hypotensie. De controlegroep is een per-operatieve bloeddruk management strategie gericht op het vermijden van hypertensie (standaardzorg). Voor het pre-operatieve bloeddruk management component zal de antihypertensie medicatie die patiënten krijgen tijdens de studie hun eigen medicatie zij, of geleverd worden door de ziekenhuisapotheek, op basis van routine praktijk. Voor de post-operatieve bloeddruk management fase zal de ziekenhuisapotheel de medicatie leveren volgens routine praktijk van het ziekenhuis.

Peroperatief gebruik van TXA kan het risico op toevallen verhogen. Er is
aangetoond dat TXA gebruik een predictor kan zijn voor postoperarieve toevallen
in patiënten die een cardiologische operatie ondergaan, onafhankelijk van
aanvullende factoren, zoals ischemie, embolie, medicatie, en hypoglycemie. Hoge
doses TXA verhogen het risico, waardoor preoperatieve nierdysfunctie het
optreden van deze voorvallenb kan bevorderen (omdat de medicatie voornamelijk
door de nieren wordt geklaard). Hoge doses TXA worden meestal gebruikt in
cardiologische operaties (van 50 mg/kg tot meer dan 100 mg/kg). In de recente
ATACAS studie vonden postoperatieve toevallen plaats bij 15 patiënten (0.7%) in
de TXA groep en bij 2 patiënten (0.1%) in de placebo groep. Er werd geen
verschil gevonden tussen de hogere dosis en de lagere dosis, maar beide doses
waren hoger dan de dosis die gebruikt wordt in POISE-3.
In de POISE-3 studie zullen patiënten met verminderde nierfunctie (eGFR <30
ml/min) en met een geschiedenis van toevallen uitgesloten worden van deelname.
Daarnaast zal een gestandaardiseerde dosis TXA gebruikt worden (1 g na begin
anesthesie en 1 g aan het einde van de operatie), wat resulteert in een
maximale cumulatieve dosis van 40 mg/kg in een patiënt van 50 kg. Het optreden
van postoperatieve toevallen wordt geregistreerd.

Patiënten zullen bloeddruk medicatie krijgen die zij al chronisch gebruiken;
het besluit om de medicatie door te zetten of te stoppen wordt voogeschreven
door de studie. De medicatie zal voorgeschreven zijn door de behandelend arts
van de patiënt. Daarom wordt verwacht dat patiënten stabiel zijn onder deze
chronische medicatie voor wat betreft zowel tolerantie als bloeddruk controle.
De interventiegroep is gericht op het vermijden van hypotensie. Echter, zal
klinisch significante hypertensie geminimaliseerd worden omdat patiënten met
een verhoogde SBP >130 mmHg in de interventiegroep geinstrueerd worden om
bepaalde antihypertensiva te gebruiken zoals beschreven in Appendix III.
Daarnaast wordt verdere behandeling overgelaten aan het oordeel van de
behandelend arts, waaronder de keuze voor aanvullende medicatie, indien nodig.
De controlegroep is gericht op het vermijden van hypertensie. Wanneer klinisch
relevante hypotensie optreedt, wordt verwacht dat dit behandeld wordt, maar de
keuze voor de benodigde medicatie wordt overgelaten aan het oordeel van de
behandelend arts.