Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch fase II/III-onderzoek met
cognitief eindpunt naar mogelijke ziekteveranderende therapieën bij personen die een risico lopen
op de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer en bij hen die eraan lijden.

Dit onderzoek rekruteert proefpersonen uit het observationele onderzoek met
proefpersonen uit het netwerk van de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer
(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN). Dit is een multicentrisch
internationaal onderzoek dat ondersteund wordt door de National Institutes of
Health (toekenningsnummer U01-AG032438; RJ Bateman), centra van de Dominantly
Inherited Alzheimer Network Trial Units (DIAN-TU), aangesloten centra van de
DIAN-TU, de DIAN Expanded Registry, en families die worden geïdentificeerd door
de centra. Proefpersonen ondergaan longitudinale beoordelingen die deel
uitmaken van het DIAN-TU-001-protocol. Het gaat hierbij om klinische
beoordelingen, cognitieve tests, MRI en amyloïed beeldvorming, en analyse van
het ruggenmergvocht.
De centra van het DIAN observationeel onderzoek bevinden zich in meerdere
landen, waaronder de VS, Argentinië, Australië, Duitsland, Japan en het
Verenigd Koninkrijk. Proefpersonen in het DIAN-onderzoek worden gerekruteerd
uit families waarbij bij minstens één lid werd vastgesteld dat hij/zij een
mutatie heeft die in verband wordt gebracht met de dominant erfelijke ziekte
van Alzheimer (dominantly inherited Alzheimer*s disease, DIAD). De mutaties in
preseniline 1 (PSEN1) en preseniline 2 (PSEN2) en amyloïed precursor proteïne
(APP) die in verband worden gebracht met de dominant erfelijke ziekte van
Alzheimer, hebben een zeer hoge penetrantie (bijna 100%). Dit onderzoek richt
zich op personen van wie ofwel bekend is dat ze een mutatie hebben die de
ziekte veroorzaakt of die een risico lopen om een dergelijke mutatie te hebben
(het kind of broer/zus van een probandus met een gekende mutatie) en die hun
genetische status niet kennen. Omdat de leeftijd waarop cognitieve
veranderingen beginnen relatief consistent is binnen elke familie en voor elke
mutatie (Ryman, Acosta-Baena et al. 2014), wordt een beginleeftijd bepaald voor
elke behepte ouder of mutatie. Dit maakt deel uit van het protocol van het DIAN
observationeel onderzoek. Dit onderzoek schrijft proefpersonen in die ofwel
asymptomatisch zijn en zich binnen een specifiek tijdvenster bevinden van de
verwachte beginleeftijd voor hun familie en/of mutatie, of die symptomen
vertonen van een lichte vorm van de ziekte van Alzheimer.

Het beoordelen van de cognitieve werkzaamheid van gantenerumab, solanezumab
bij individuen die mutaties hebben die dominant overerfbaar zijn en de ziekte
van Alzheimer veroorzaken gemeten door verandering in de DIAN-TU cognitieve
samengestelde score tussen baseline en een minimum van 4 jaar. Er worden
vergelijkingen gemaakt tussen elk onderzoeksmiddel en placebo, maar niet tussen
de actieve middelen.

Dit is een onderzoek op basis van een aanpasbaar platform. Daardoor is het
mogelijk om een nieuw middel aan hetzelfde protocol toe te voegen, waardoor
proefpersonen kunnen worden gerandomiseerd naar de behandelarmen die open zijn
voor inschrijving en om een cohort met deelnemers die deel kunnen nemen aan een
onderzoek bij te houden met risico op DIAD-mutaties. Deelnemers zijn
ingeschreven voor de gantenerumab en solanezumab behandelarmen waarbij elke
deelnemer actieve medicatie of placebo krijgt.
Gantenerumab en solanezumab zijn niet van toepassing in Nederland.

Nvt

De werking van de verwijdering van plaque werd aangetoond in het prodromaal
onderzoek WN25203, waarbij de hogere dosis van 225 mg aantoonde dat het effect
van plaque verwijderen sterker was. Deze resultaten toonden voor het eerst de
werking aan van immunotherapie tegen A* bij vroege (prodromale) ZA. Bij de
dominant erfelijke ziekte van Alzheimer (DIAD) komt amyloïedafzetting voor bij
de vroege stadia van de ziekte, op het moment dat er geen geheugenbeperking
aanwezig is (Bateman et al., 2012). Daarom wordt verwacht dat de huidige dosis
en de hogere dosis die zullen worden toegediend, doeltreffend zullen zijn bij
DIAD.
De mutaties in preseniline 1 (PSEN1), preseniline 2 (PSEN2) en amyloïed
precursor proteïne (APP), die in verband worden gebracht met DIAD en waarop
proefpersonen in dit onderzoek die het actieve onderzoeksgeneesmiddel krijgen
positief op zullen getest zijn, hebben een zeer hoge penetrantie (bijna 100%).
ZA is een progressieve en uiteindelijk dodelijke ziekte waarvoor tot op heden
geen ziekteveranderende behandeling beschikbaar is.
Naast reacties op de plaats van injectie die, hoewel deze licht van aard zijn
bij de meeste proefpersonen en het onderhoud van proefpersonen in het onderzoek
naar behandeling op lange termijn niet in de weg staan, zijn ARIA*s een
zorgwekkende bijwerking in de behandeling van immuuntherapieën die zich richten
op A* in de hersenen (Sperling et al., 2012). Deze veranderingen kunnen onder
andere microbloedingen zijn, vasoge(e)n(e) oedeem/effusie en infarct; deze zijn
doorgaans asymptomatisch, hoewel in bepaalde gevallen symptomen werden gemeld.
Daarom worden specifieke monitoringplannen en actieplannen voor ARIA*s
ingevoerd in de respectievelijke klinische onderzoeken met meerdere doses
gantenerumab, inclusief het DIAN-TU-001-onderzoek. Gezien de ervaringen met
gantenerumab tot dusver, lijkt het voorgestelde plan om risico*s te
minimaliseren, inclusief regelmatige opvolging via MRI en controles door
onafhankelijke experts samen met een interventiealgoritme voor ARIA*s op basis
van dosis effectief te zijn ter preventie van klinische restletsels bij de
proefpersoon die behandeld werd met gantenerumab.