Effect van duodenale infusie van Eubacterium Hallii op gen expressie, postprandiale metabolieten en glucose metabolisme in mannen met metabool syndroom

Zie ook pagina 5, 6, 7, 8 van het protocol.
Door de recente ontwikkeling van cultuuronafhankelijke benaderingen zoals
high-throughput metagenomic 16S rRNA sequencing, is de kennis drastisch
toegenomen ten aanzien van de darmbacterien. In de afgelopen jaren zijn
verscheidene associaties gevonden tussen verstoringen in (Dunne) darm bacterie
samenstelling en e pathofysiologie van metabole ziekten zoals obesitas en type
2 diabetes mellitus (T2DM) . Op basis van eerder (dunne donor) feces
transplantatie onderzoek (Vrieze, gastroenterology 2012)hebben wij gevonden dat
E. hallii toename in de dunne darm geassocieerd was met een verbeterde
(perifere ) insulinegevoeligheid.
Eubacterium hallii type stam L2-7 is HACCP geproduceerd i n2014 bij NIZO en
heeft de capaciteit om butyraat te produceren uit lactaat (verhoogd in de darm
van T2D patienten) In een recente pilot studie bestudeerden we het gevolg van
verschillende E. hallii doses op insulinegevoeligheid in 27 patienten met
metabool syndroom (DIME study, METC 2014_285). We vonden dat dagelijkse
behandeling gedurende 4 wkn veilig was en geen bijwerkingen veroorzaakte. Het
effect op het glucosemetabolisme was echter overall negatief in alle groepen,
en hoewel er geen significant effect werd gezien op de veranderingen in de
gevoeligheid voor perifere (spier) insuline, toonde een subgroep van patiënten
bij iedere E. hallii dosis wel een respons (zoals gedefinieerd door een toename
van de gevoeligheid voor insuline Rd> 10%), lage dosis (10e5/ml E hallii per
dag ): 2 van de 9 , midden dosering (10e7/ml Ehallii per dag ): 4 van de 9 en
de hoogste dosis (10e9 Ehallii/ml per dag): 5 van de 9 responders. We
postuleren daarom dat bij sommige personen E. hallii de maag niet kan passeren
en dus niet enten in de (dunne) darm en dus metabolisme niet verbeteren. In
deze studie willen we het maximale effect van E. hallii bij 12 mannen met het
metabool syndroom testen door het infunderen van de hoogste dosering, welke
veilig blijkt te zijn en het meest effectief bij de mens volgens de DIME
studie, via een duodenale sonde, waardoor deze de maag ongedeerd passeert. Na
duodenale infusie van E. hallii zullen we 6 uur later duodenum biopten nemen,
zoals eerder beschreven door een andere studies. Verder zullen we de
werkzaamheid van de E hallii op glucosemetabolisme testen door de proefpersonen
te onderwerpen aan een 2 uur durende maaltijd test (Nutridrink) direct na de
gastroduodenoscopie alsook het vervolgen van de glucose waarden gedurende 7 dgn
na de E hallii behandeling door middel van de Free Style Libre glucose meter
(Abott).

In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde cross-over studie
willen we het effect bestuderen van duodenale infusie van een eenmalige dosis
10 ml E. Hallii 10e9/ml (via een duodenumsonde) op genexpressie, bacterie
samenstelling en insuline resistentie bij mannen met metabool syndroom.

Proefpersonen krijgen een duodenale infusie van 10 ml E. Hallii 10e9/ml in
glycerol of placebo (alleen 10ml glycerol 10%). Na 6 uur zullen
duodenumbiopten worden afgenomen gedurende een gastroduodenoscopie, gevolgd
door een 2 uur durende maaltijd test voor kortdurende effect op insuline
gevoeligheid alsook lange termijn (free style libre glucose sensor aangebracht
op de bovenarm gedurende 7 dgn na infusie,. Na 4 weken zal bovenstaande
herhaald worden met of E. Hallii suspensie of placebo.

Proefpersonen krijgen een duodenale infusie van 10 ml E halii 10e9/ml in 10% glycerol or 10ml 10 % glycerol alleen (beide HACCP geproduceerd door NIZO in 2014 met stabiele viability afgelopen jaren tijdens storage in AMC apotheek ).

De screening bevat het afnemen van een vragenlijst, bloed en lichamelijk
onderzoek. Voor de 2 studiebezoeken wordt een eetdagboek bijgehouden en
fecesmonsters verzameld. Tijdens beide studiebezoeken vindt eerst
sondeplaatsing via Cortrak plaats. Na de 10 ml gift placebo of E. Hallii over
de sonde wordt deze verwijderd. 6uur later vindt een gastroduodenoscopie plaats
met afname duodenumbiopten. Direct hierna volgt een maaltijdtest, duur 2uur en
het aanbrengen van een Free Style libre glucose sensor (Abott) in de bovenarm,
die gedurende 7 dgn zal blijven zitten..
Een gastroduodenoscopie en afname duodenumbiopten wordt zeer regelmatig
uitgevoerd bij de afdeling Endoscopie met een zeer lage complicatie risico
(<0.1%). E. Hallii behandeling met dezelfde batch is in onze vorige studie
(DIME) gegeven. Er werden geen bijwerkingen van verwacht en deze zijn ook niet
opgetreden.