Een fase Ib onderzoek naar de haalbaarheid van behandeling van patiënten met FLT3-ITD AML, met de middelen panobinstat en midostaurine gedurende 1 jaar na donor-stamceltransplantatie..

De hypothese van dit onderzoek is dat een combinatie van panobinostat met
midostaurine mogelijk doeltreffend is voor het voorkomen van relapse van
patiënten met een hoge allelenverhouding FLT3-ITD-positief AML na
hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Eerder hebben wij aangetoond dat
panobinostat als onderhoudsbehandeling na HSCT voor AML en MDS met hoog risico
haalbaar is en geassocieerd met een gunstig resultaat, vermoedelijk door de
modulatie van de allogene antileukemische immuunrespons. De RATIFY-studie heeft
aangetoond dat midostaurine doeltreffend is bij FLT3-ITD-positieve AML.
Patiënten met een hoge allelenverhouding van FLT3-ITD lopen een hoog risico op
relapse na een allogene HSCT. Wij redeneren dan ook dat FLT3-remming naast door
panobinostat gemedieerde immunomodulatie mogelijk doeltreffender is om relapse
te voorkomen dan één van de twee therapieën afzonderlijk. Bovendien lijkt de
combinatie rationeel, daar panobinostat erom bekend staat dat het de
proteasomale afbraak van FLT3-ITD kan induceren en daardoor antileukemische
activiteit kan toevoegen aan midostaurine. Ook bestaat bij FLT3-ITD-remming het
risico op secundaire resistentie door resistentiemutaties of door de activering
van redundante signnaleringspathways.
Daarom zijn we hier van plan patiënten te selecteren met een hoge
allelenverhouding van FLT3-ITD (>0,5) vóór allogene HSCT om na HSCT te worden
behandeld met de combinatie van panobinostat en midostaurine met als doel:
- Antileukemische activiteit toe te dienen en tegelijkertijd
- Het immuunstelsel te moduleren om het graft-versus-leukemie (GvL) -effect te
vergroten.

Primaire doelstelling:
Bepalen van de veiligheid en haalbaarheid van panobinostat gecombineerd met
midostaurine na transplantatie bij patiënten met een hoge allelenverhouding
FLT3-ITD-positieve AML in termen van dosis limiterende toxiciteit.

Secundaire doelstellingen:
Beoordelen van de haalbaarheid in temen van het volbrengen van de protocol
behandeling.
Beoordelen van de doeltreffendheid wat betreft complete hematologisch
remissiepercentage met volledig perifeer bloedherstel, restziekte
responspercentage, algehele en progressievrije overleving, chimerisme,
immuunherstel en toxiciteiten.

Multicentrische, prospectieve fase Ib-onderzoek

Dit is een dosisescalatiestudie van midostaurine (MST) in combinatie met een vaste dosis panobinostat. Patiënten zullen panobinostat (PNB) krijgen in een startdosis van 20 mg eenmaal daags, drie maal per week, om de andere week voor elke cyclus van 4 weken. De behandeling met midostaurine zal van start gaan met een dagelijkse dosis van 50 mg en in opeenvolgende cohorten van 5-10 patiënten worden geëscaleerd naar 75 mg (50-25 mg) en 100 mg (50 mg b.i.d.), de maximale streefdosis. Dosisescalatie tussen patiënten is niet toegestaan. De behandeling zal worden verder gezet gedurende maximaal een jaar vanaf transplantatie als er geen sprake is van relapse of onaanvaardbare toxiciteit.

Hoewel alloHSCT standaardzorg is bij patienten met ongunstig risico AML/RAEB
met FLT3-ITD , is de incidentie van relapse na alloHSCT hoog, vooral als de
allelenverhouding > 0,5 is.
Wij hebben onlangs aangetoond dat PNB na de transplantatie relapse kan
voorkomen, hoewel patiënten met een zeer slecht risico en/of patiënten met MRD
meer risico lopen op relapse. De hypothese luidt dat de toevoeging van
midostaurine aan PNB het risico op relapse verder kan verlagen en op die manier
het resultaat kan verbeteren. De risico's die met deze procedure gepaard gaan
vergeleken met standaard alloHSCT, zijn opportunistische infecties die het
gevolg kunnen zijn van neutropenie en lymfopenie, na PNB/MST.