Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511967-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstelling: De primaire doelstelling is het evalueren van de werkzaamheid van daratumumab plus CyBorD vergeleken met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Plasmacelneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is complete hematologische respons (CHR)
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire efficiëntie eindpunten omvatten:
#Grote orgaanverslechtering Progressie-vrije overleving (MOD-PFS). Dit is een
samengesteld eindpunt van klinisch waarneembaar
eindpunten en zal worden gedefinieerd van randomisatie naar een van de volgende
gebeurtenissen, welke eerst voorkomt:
1. De dood
2. Klinische manifestatie van hartfalen: gedefinieerd als ontwikkeling van
dyspnea in rust (gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen) en als gevolg van
uitsluitend op het hartverlies van amyloïdose, of nodig voor
harttransplantatie, linkerventrikulair hulpapparaat (LVAD) of intra-aorta
ballonpomp (IABP)
3. Klinische manifestatie van nierfalen: gedefinieerd als de ontwikkeling van
nierziekte van het eindstadium (behoefte aan hemodialyse of nierfunctie
transplantatie)
4. Ontwikkeling van hematologische PD volgens consensus richtlijnen
Van CHR moet een abnormale vrije lichte ketenverhouding (lichte ketenverhouding
verdubbelen). Merk op
ontwikkeling van een IgG Kappa spike op SPEP / IFE wordt niet beschouwd als
ziekteprogressie voor patiënten die daratumumab hebben ontvangen
, DIRA-testing kan aangewezen worden. Van CHR, VGPR of PR, 50% toename in serum
M-eiwit tot> 0,5 g / dL of 50% toename in urine M-eiwit tot> 200 mg / dag (een
zichtbare piek moet aanwezig zijn)
Vrije lichte ketenverhoging van 50% tot> 100 mg / L
#Progressie-vrije overleving (PFS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de
datum van randomisatie tot de datum van de eerste documentatie van
hematologische ziekteprogressie, of orgaan (hart-, nier- of leverprogressie) of
de dood, welke ook als eerste voorkomt volgens centrale laboresultaten en
beoordeeld door internationale consensus. Voor die patiënten die nog in leven
zijn en nog geen progressie hebben zullen de patiënten data gecensureerd worden
bij de laatste ziektebeoordeling.
#Orgaanrespons (OrRR) voor nier, hart, lever is gedefinieerd als het aandeel
van bij baseline orgaan betrokken patiënten die orgaan respons bereiken in elk
bijbehorend orgaan.
#Overall survival (OS) wordt gemeten vanaf de datum van randomisatie tot de
datum van overlijden van de patiënt. Als de patiënt in leven is of de vitale
status is onbekend, dan worden de gegevens van de patiënt gecensureerd op het
moment dat laatst bekend was dat de patiënt in leven was.
#De verbetering in vermoeidheid wordt gedefinieerd als de verandering van de
basislijn in de EORTC QLQ-C30
Vermoeidheidsschaal score, verbetering in mentaal functioneren wordt
gedefinieerd als de verandering van de basislijn in de SF-36v2 MCS, en
verbetering in gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit wordt gedefinieerd als
verandering van basislijn in de EORTC QLQ-C30 Global Health Status schaal score.
# Tijd tot de volgende behandeling (TNT) gedefinieerd als de tijd vanaf de
datum van randomisatie tot de startdatum van de daaropvolgende AL amyloïdose
(Non-protocol). Dood door PD voorafgaand aan de volgende therapie wordt
beschouwd als een gebeurtenis. Anders is TNT gecensureerd op de datum van dood
of de laatste datum waarop patiënt nog in leven is.
# Hematologische VGPR of beter wordt gedefinieerd als het percentage patiënten
die hematologische CR of VGPR bereiken.
# Tijd om hematologische respons te voltooien (of VGPR of beter) wordt
gedefinieerd als de tijd tussen de datum van randomisatie en de
eerste effectiviteitsevaluatie waarbij de patiënt voldoet aan alle criteria
voor hematologisch CR (of VGPR of beter). Voor patiënten zonder een
hematologische CR (of VGPR of beter), worden de gegevens gecensureerd op de
datum van progressieve ziekte of, bij gebrek aan
progressieve ziekte, bij de laatste ziektebeoordeling.
# Duur van volledige hematologische respons (of VGPR of beter) wordt
gedefinieerd als de tijd tussen de datum van de initiële documentatie
van CHR (of VGPR of beter) tot de datum van eerste gedocumenteerde bewijs van
hematologische progressieve ziekte. Voor patiënten die niet progressief werden,
zullen de gegevens worden gecensureerd bij de laatste ziektebeoordeling.
# Tijd tot orgaanrespons is gedefinieerd als de tijd tussen de datum van
randomisatie en de eerste effectiviteitsevaluatie waarbij de
onpatiënt elk bijbehorend orgaan respons heeft. Voor patiënten zonder
orgaanrespons worden de gegevens gecensureerd op de datum van
de bijbehorende orgaanprogressieve ziekte of, bij afwezigheid van
orgaanprogressieve ziekte, bij de laatste ziektebeoordeling.
# Duur van orgaanrespons wordt gedefinieerd als de tijd tussen de datum van de
initiële documentatie van elk bijbehorend orgaan
reactie en de datum van het eerste gedocumenteerde bewijs van de bijbehorende
orgaan progressieve ziekte. Voor patiënten die geen orgaanprogressie hebben
gehad, worden de gegevens gecensureerd bij de laatste ziektebeoordeling.
Achtergrond van het onderzoek
Zie vraag/antwoord C4
Hypothese: De primaire hypothese van deze studie is dat daratumumab in
combinatie met CyBorD het totale volledige hematologische responspercentage zal
verbeteren vergeleken met enkel CyBorD, bij proefpersonen bij wie pas
AL-amyloïdose is vastgesteld. De primaire hypothese van deze studie is dat
daratumumab in combinatie met CyBorD het totale volledige hematologische
responspercentage zal verbeteren vergeleken met enkel CyBorD, bij proefpersonen
bij wie pas AL-amyloïdose is vastgesteld.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511967-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstelling: De primaire doelstelling is het evalueren van de
werkzaamheid van daratumumab plus CyBorD vergeleken met enkel CyBorD bij de
behandeling van patiënten die pas de diagnose van AL-amyloïdose te horen hebben
gekregen.
Secundaire doelstellingen:
# Evalueren van de klinisch observeerbare uitkomstmaten voor een ernstige
achteruitgang van de organen (MOD-PFS) na een behandeling met daratumumab in
combinatie met CyBorD vergeleken met enkel CyBorD
# Evalueren van de volgende werkzaamheidsmetingen na een behandeling met
daratumumab in combinatie met CyBorD vergeleken met enkel CyBorD:
* Progressievrije overleving (PFS)
* Responspercentage organen (OrRR)
* Totale overleving (OS)
* Tijd en duur van de respons
# Evalueren van de vermoeidheid, mentaal functioneren en aan de gezondheid
gerelateerde levenskwaliteit na een behandeling met daratumumab in combinatie
met CyBorD vergeleken met enkel CyBorD
# Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van daratumumab wanneer
toegediend in combinatie met CyBorD
# Beoordelen van de farmacokinetiek van daratumumab en de immunogeniciteit van
daratumumab en rHuPh20
# Verkennen van de status van de minimale restziekte bij patiënten met
amyloïdose als surrogaat voor PFS en OS of als een biomarker voor recidief
Verkennende doelstellingen:
# Evalueren van de biomarkers van respons na een behandeling met daratumumab in
combinatie met CyBorD vergeleken met enkel CyBorD
# Evalueren van het fysiek functioneren, verbetering van de symptomen,
functionele verbetering en gezondheidsutiliteit na een behandeling met
daratumumab in combinatie met CyBorD vergeleken met enkel CyBorD
# Evalueren van de diastolische functie na een behandeling met daratumumab in
combinatie met CyBorD vergeleken met enkel CyBorD
# Verkennen van de farmacokinetische/farmacodynamische relatie van daratumumab,
zoals de relatie tussen blootstelling en respons voor uitkomstmaten van
werkzaamheid/veiligheid en/of ziektegerelateerde biomarkers of biomarkers op
basis van het mechanisme
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, open-label, actief-gecontroleerde, multicentrische
fase 3 studie bij proefpersonen bij wie pas AL-amyloïdose (lichte keten) is
vastgesteld. Ongeveer 360 proefpersonen zullen gestratificeerd worden volgens
cardiaal stadium (stadium I, II en IIIa), landen die doorgaans een
transplantatie aanbieden voor patiënten met AL-amyloïdose (lijst A of lijst B)
en nierfunctie (CrCl >=60 ml/min of CrCl <60 ml/min), waarna ze toegewezen
worden aan ofwel CyBorD ofwel CyBorD in combinatie met daratumumab. De deelname
van de proefpersoon zal een screeningsfase, behandelingsfase, een
observatiefase na de behandeling en een langdurige follow-upfase omvatten.
Gezien het mogelijke veiligheidsrisico met betrekking tot het gebruik van
daratumumab i.v. bij de amyloïdosepopulatie (d.w.z. volumeoverbelasting) zal in
deze studie de s.c. coformulering van daratumumab gebruikt worden. Hoewel het
risico op een volumeoverbelasting naar verwachting lager zal zijn met
daratumumab s.c. dan met een i.v. infuus, kunnen patiënten bij wie pas
AL-amyloïdose is vastgesteld nog steeds ongewenste voorvallen ontwikkelen die
toe te schrijven zijn aan hypervolemie (bijvoorbeeld dyspneu, perifeer oedeem,
enz.) secundair aan door amyloïd geïnduceerde hart- of nierinsufficiëntie.
Bovendien werd daratumumab niet samen met CyBorD toegediend. Daarom zal,
voordat het gerandomiseerde deel van de studie van start gaat, een aanloopfase
voor de veiligheid worden uitgevoerd. De toediening van de dosis aan deze
proefpersonen zal gespreid worden zodat geen enkele proefpersoon zijn eerste
dosis vroeger zal krijgen dan 48 uur na de eerder opgenomen proefpersoon. De
opdrachtgever (en ook externe academische hematologen) zal de veiligheid
evalueren nadat minstens 10 proefpersonen minstens 1 behandelingscyclus
gekregen hebben. Als er geen veiligheidssignaal wordt waargenomen, en dan
vooral wat betreft de volumeoverbelasting, zal het gerandomiseerde deel van de
studie van start gaan.
In het gerandomiseerde deel van de studie zullen de proefpersonen die
gerandomiseerd zijn naar behandelingsarm A de studiebehandeling met CyBorD
krijgen. Alle behandelingscycli duren 4 weken (28 dagen). CyBorD zal gedurende
maximaal 6 cycli (24 weken) worden toegediend.
Proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar behandelingsarm B zullen CyBorD plus
daratumumab krijgen in een vaste dosis van 1800 mg. CyBorD plus daratumumab zal
gedurende maximaal 6 cycli (24 weken) worden toegediend. Na cyclus 6 kunnen
proefpersonen een monotherapie met daratumumab krijgen op dag 1 van de
daaropvolgende cycli van 28 dagen tot ziekteprogressie, de start van een
volgende therapie of tot maximaal 2 jaar vanaf de start van de studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Daratumumab 1800 mg zal gedurende ongeveer 5 minuten manueel subcutaan met een injectiespuit worden toegediend. Daratumumab zal gedurende de eerste 8 weken (2 cycli) wekelijks worden toegediend, daarna om de 2 weken gedurende 4 cycli (cycli 3-6) en dan om de 4 weken tot ziekteprogressie of daaropvolgende therapie gedurende maximaal 2 jaar vanaf de start van de studie. De proefpersonen zullen in elke cyclus van 28 dagen gedurende maximaal 6 cycli 300 mg/m2 cyclofosfamide (maximale wekelijkse dosis 500 mg) krijgen als een orale of i.v. wekelijkse dosis en 1,3 mg/m2 bortezomib als een wekelijkse s.c. injectie (dag 1, 8, 15, 22). Dexamethason zal worden toegediend in een totale dosis van 40 mg per week (d.w.z. dag 1, 8, 15, 22). Op de dagen waarop daratumumab wordt toegediend, zullen de proefpersonen in behandelingsarm B 20 mg krijgen op de dag van de toediening van daratumumab als premedicatie en 20 mg op de dag na de toediening van daratumumab. In de weken waarin daratumumab niet wordt toegediend of voor proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar behandelingsarm A moet 40 mg dexamethason elke week worden gegeven op één enkele dag of verdeeld over 2 dagen.
Inschatting van belasting en risico
Belasting (arm A en B): Meer frequent ziekenhuisbezoek dan standaard, inclusief
extra onderzoeken.
Risico*s (arm B): Bijwerkingen die het meest zijn waargenomen bij de toediening
van intraveneuze daratumumab waren koorts, vermoeidheid, infusie-gerelateerde
reacties, diarree, hoesten, hoofdpijn, infectie (neus, bijholtes, keel),
misselijkheid, zwelling van handen, voeten of ledematen, laag aantal witte
bloedcellen, bloedplaatjes en/of rode bloedcellen en spierspasmen (zie de
patiënteninformatiebrief voor een volledig overzicht).
Bijwerkingen bij subcutane daratumumab zijn vergelijkbaar met die gemeld in IV
daratumumab al dan niet in combinatie met andere medicijnen, maar met een
lagere incidentie van infusie/injectie-gerelateerde reacties (IRRs). Bij
ongeveer 1 op 4 patiënten is er bij subcutane daratumumab toediening een
infuusgerelateerde reactie opgetreden. Toediening van daratumumab in subcutaan
buikweefsel is geassocieerd met rode kleurverandering van de huid en verdikking
van de huid. Dit werd waargenomen bij ongeveer 30 tot 40% van de proefpersonen.
Algemeen / deelnemers
Graaf Engelbertlaan 75
Breda 4837 DS
NL
Wetenschappers
Graaf Engelbertlaan 75
Breda 4837 DS
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
# 18 jaar of ouder
# histopathologische diagnose van amyloïdose op basis van detectie door
immunohistochemie en polariserend lichtmicroscopie van groen bi-refringent
materiaal in congo rode gekleurde weefselmonsters (in een orgaan anders dan
beenmerg) of kenmerkende elektronenmicroscopie verschijning, indien nodig
# Meetbare ziekte van amyloïde lichte keten amyloïdose zoals gedefinieerd door
tenminste EEN van
het volgende:
* serummonoklonaal eiwit >=0,5 g / dl door eiwitelektroforese (routine serum
eiwit elektroforese en immunofixatie uitgevoerd bij centraal lab)
* serumvrije lichte keten >=5,0 mg / dL met een abnormale kappa: lambda
verhouding of het verschil tussen betrokken en onbetrokken vrije lichte ketens
(dFLC) >=5 mg / dL.
# Een of meer organen die zijn beïnvloed door AL amyloïdose volgens consensus
richtlijnen
# ECOG score van 0, 1 of 2
# Lab-waarden zoals gedefinieerd in het studieprotocol
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
# Voorafgaande therapie voor AL amyloïdose of multipel myeloom, inclusief
medicijnen die zich richten op CD38, met uitzondering van 160 mg dexamethasone
(of een gelijkwaardige corticosteroïde) voorafgaand aan randomisatie
# Vorige of huidige diagnose van symptomatisch multipel myeloma, inclusief de
aanwezigheid van lytische botziekte, plasmacytomen, >=60% plasmacellen in het
beenmerg of hypercalcemie
# Bewijs van significante cardiovasculaire aandoeningen zoals hieronder
gespecificeerd:
a. NT-ProBNP> 8500 ng / L
b. New York Heart Association (NYHA) classificatie IIIB of IV hartfalen
c. Hartfalen die in de opinie van de onderzoeker op basis van ischemische
hartziekte (bijv. Voorafgaand myocardinfarct met gedocumenteerde geschiedenis
van hartenzymhoogte en ECG-veranderingen) of ongecorrigeerde valvulaire ziekte
en niet voornamelijk te danken zijn aan AL amyloïde cardiomyopathie
d. opname in het ziekenhuis voor onstabiel angina of myocardinfarct binnen de
laatste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis of voor een percutane
hartinterventie met de recente stent binnen 6 maanden of voor een hartslagader
bypass binnen de 6 maanden
e. Voor patiënten met congestief hartfalen, cardiovasculaire gerelateerde
hospitalisaties binnen 4 weken voor randomisatie
f. Patiënten met een geschiedenis van langdurige ventriculaire tachycardie of
geaborteerde ventriculaire fibrillatie of met een geschiedenis van de nodale of
sinoatriale nodale dysfunctie van de atrioventriculaire (AV), waarvoor een
pacemaker / ICD is aangegeven maar niet geplaatst (Patiënten die een pacemaker
/ ICD hebben, zijn toegestaan **op studie)
g. Screening 12-lead ECG met een QT interval zoals gecorrigeerd door
Fridericia's formule (QTcF)> 500 msec. Patiënten die een pacemaker hebben
kunnen worden opgenomen, ongeacht het berekende QTc interval.
h. Supine systolische bloeddruk <90 mm Hg, of symptomatische orthostatische
hypotensie, gedefinieerd als een vermindering van de systolische bloeddruk bij
het rechtstaan van> 20 mmHg ondanks medisch beheer (bijv. Midodrine,
fludrocortisones) bij afwezigheid van volume-uitputting
# Geplande stamceltransplantatie tijdens de eerste 6 cycli van protocoltherapie
is uitgesloten. Stamcellen verzamelen tijdens de eerste 6 cycli van protocol
therapie is toegestaan
# Elke vorm van niet-AL amyloïdose, inclusief wild type of gemuteerde (ATTR)
amyloïdose.
# Geschiedenis van maligniteit (anders dan AL amyloïdose) binnen 3 jaar voor de
datum van
randomisatie (zie uitzonderingen in het protocol).
# Chronische obstructieve longziekte (COPD) met een Forced Expiratory Volume in
1 seconde (FEV1) <50% van het voorspelde normaal. Merk op dat het testen van
FEV1 nodig is
bij patiënten die verdacht zijn van COPD en deze moeten worden uitgesloten
indien FEV1 <50% van het voorspelde normaal
# Gematigde of ernstige aanhoudende astma in de afgelopen 2 jaar, of
patiënt heeft momenteel onbeheerde astma van elke classificatie.
# Bekende infectie met HIV, Hepatitis B of Hepatitis C
# Graad 2 sensory of Graad 1 pijnlijke perifere neuropathie
# Personen die CYP3A4-inductoren gebruiken, moeten stoppen met het gebruik van
minstens 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-511967-26-00 |
| EudraCT | EUCTR2016-001737-27-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03201965 |
| CCMO | NL63074.056.17 |