Effect van de SGLT-2 remmer dapagliflozine op verminderde hypoglykemie gewaarwording (awareness) bij mensen met type 1 diabetes

Hypoglykemieën zijn de meest frequente acute bijwerking van insulinebehandeling
bij patiënten met type 1 diabetes. Deze patiënten rapporteren gemiddeld 2-3
hypoglykemieën per week en jaarlijks één ernstige hypoglykemie, waarvoor hulp
van anderen nodig is, vaak vanwege bewustzijnsdaling of insulten. Herkenning
van de typische verschijnselen (symptomen) van hypoglykemieën is essentieel om
dergelijke ernstige glucosedalingen te voorkomen. Echter, bij 25-40% van de
patiënten met type 1 diabetes treden deze symptomen van een hypoglykemie niet
of te laat op, waardoor zij niet tijdig (kunnen) eten om dit te voorkomen. Het
niet optreden van hypoglykemiesymptomen wordt aangeduid met de Engelse term
'Impaired Awareness of Hypoglycemia' (IAH) of verminderde hypoglykemie
gewaarwording (awareness). IAH ontstaat in de regel door gewenning aan eerdere
hypoglykemieën en kan worden behandeld door hypoglykemieën te vermijden. Een
belangrijk nadeel van een dergelijke behandeling is dat de glucoseregulatie dan
verslechtert; een slechte glucoseregulatie verhoogt immers het risico op hart-
en vaatproblemen. Veel patiënten met IAH hebben ook te maken met sterke
schommelingen van de glucosespiegel als gevolg van frequente hypoglykemieën.
Heel vaak wordt een hypoglykemie namelijk gevolgd door een forse
hyperglykemische uitschieter doordat te veel gegeten wordt dan nodig is voor
het herstel van de hypoglykemie. Dit leidt er dan vaak toe dat er met insuline
moet worden gecorrigeerd, hetgeen opnieuw een hypoglykemie kan veroorzaken
gezien het falen van de beschermende glucose contraregulatie (hormonen die het
effect van insuline tegenwerken), zeker als dit te agressief gebeurt.
Vermindering van glucosevariabiliteit kan helpen om ook hypoglykemieën te
verminderen en daardoor IAH te verbeteren. Enigszins paradoxaal kan een
verbeterde 'awareness' echter ook zorgen voor een sterkere hyperglykemische
ontregeling na een hypoglykemie, omdat de hongerrespons een onderdeel is van de
symptomatologie van hypoglykemieën die kan verbeteren. Sodium Glucose
Cotransporter (SGLT) 2 remmers, die zijn ontwikkeld voor de behandeling van
type 2 diabetes, kunnen HbA1c-waarden verbeteren en glucosevariabiliteit
verminderen. Daarnaast verminderen zij de dagelijkse insulinebehoefte. Bij
patiënten met type 1 diabetes leidde experimentele behandeling met SGLT-2
remmers toegevoegd aan insulinetherapie tot een betere glucoseregulatie (lager
HbA1c), lagere insulinebehoefte en verminderde glucosevariabiliteit. Deze
behandeling is echter niet eerder onderzocht bij mensen met type 1 diabetes en
IAH, bij wie een dergelijke behandeling door vermindering van
glucosevariabiliteit en incidentie van hypoglykemieën zou kunnen leiden tot
herstel van de normale symptomatologie van hypoglykemieën.

Primair doel: onderzoeken van behandeling met de SGLT-2 remmer dapagliflozine
op de symptomatologie van en hormonale respons op hypoglykemieën bij patiënten
met type 1 diabetes en verminderde hypoglykemie awareness (IAH, impaired
awareness of hypoglycemia).

Secundair doel: onderzoeken van behandeling met de SGLT-2 remmer dapagliflozine
op het glucoseherstel en de mate van glucosestijging na hypoglykemie bij
patiënten met type 1 diabetes en verminderde hypoglykemie awareness (IAH,
impaired awareness of hypoglycemia)

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, cross-over onderzoek
2 perioden van 8 weken behandeling met dapagliflozine of placebo
5 dagen geblindeerde continue glucose sensor monitoring in de laatste week van
elke behandelingsperiode
Hyperinsulinemische hypoglykemische glucose clamp aan het eind van elke
behandelingsperiode om de symptomatologie van hypoglykemieën te kwantificeren

8 weken behandeling met de SGLT-2 remmer dapagliflozine of placebo 10 mg oraal eenmaal daags

De belasting van het onderzoek bestaat uit het volgende:
- Totale onderzoeksduur: 18 weken: 2 maal 8 weken met een 'wash-out' van 2
weken. Voorafgaande aan randomisatie vindt een screeningsonderzoek plaats;
tijdens elke behandelingsperiode zijn er 4 telefonische consulten en 1 bezoek
voor aanmeting van de glucosesensor.
- Tijdens behandelingsperiodes: eenmaal daags inname capsule met dapagliflozine
of placebo.
- In de laatste week van de behandelingsperiodes: continue glucosesensor
registratie gedurende 5 dagen
- Laatste dag van de behandelingsperiodes: onderzoeksdag van 6 uur (08.00-14.00
uur) waarop een hyperinsulinemische hypoglykemische clamp wordt uitgevoerd. Bij
dit experiment wordt de glucosespiegel m.b.v. insuline en glucose-20% iv
middels titratie stapsgewijs verlaagd tot 2,5 mmol/l. Deze mate van
hypoglykemie geeft normaliter typische symptomen, te weten transpireren,
hongergevoel, hartkloppingen, trillen en tintelingen. In mindere mate kunnen
concentratiestoornissen, moeheid, moeite met praten en visumstoornissen
optreden. Ernstige cognitieve dysfunctie, coma of epileptische insulten treden
bij een dergelijke glucoseverlaging niet op. De hypoglykemische periode duurt
overigens niet langer dan 45 minuten. De patiënten die aan het onderzoek
deelnemen hebben er overigens juist 'last' van dat zij verschijnselen tijdens
een hypo niet meer hebben, al zal dat na dapagliflozine behandeling
waarschijnlijk meer zijn (volgens de te testen hypothese).

Potentiële bijwerkingen:
1. 8 weken behandeling met dapagliflozine of placebo:
- Genitale / urineweg infecties: dit is een bekende bijwerking van SGLT-2
remmers, die bij1-10% van de patiënten kan optreden.
- Hypoglykemie: risico op hypoglykemie is mogelijk licht verhoogd bij patiënten
met type 1 diabetes die SGLT-2 remmers toevoegen aan insuline; daarom wordt de
prandiale insulinedosering bij aanvang met 10% verlaagd en verder op geleide
van frequente glucose zelfcontrole aangepast.
- 1-10%: duizeligheid, huiduitslag, rugpijn, dyslipidemie, verhoogd hematocriet.
- 0.1-1%: schimmelinfecties, droge mond, dorst, obstipatie, dehydratie,
genitale jeuk, hypovolemie, hypotensie, nierfunctiestoornis, nycturie
- Zeldzame bijwerkingen (<1/10.000): diabetische ketoacidose (ook
normoglykemisch)
2. Continue glucosesensor registratie
- Lokale huidreactie of wondinfectie, want wordt subcutaan ingebracht; dit
risico is zeer laag.
3. Hyperinsulinemische glucose clamp (2 testdagen)
- Hypoglykemieverschijnselen (zie boven)
- Hematoom door inbrengen van veneuze infusen
- Hypoglykemie onder target niveau; minimaal risico vanwege gelijktijdige
toediening van glucose intraveneus (titratie)
- Flebitis (bloedvatontsteking) door glucose 20% infusie
- Ontregeling glucosespiegel na afloop experiment; om dat te voorkomen wordt de
proefpersoon geïnstrueerd extra zelfcontrole te doen.

Voor mensen met type 1 diabetes is het essentieel dat zij hypoglykemieën tijdig
kunnen herkennen en behandelen. De deelnemende patiënten kunnen dat niet meer
en lopen daardoor een hoog risico op ernstige hypoglykemieën. In dit onderzoek
wordt onderzocht of dit probleem kan worden behandeld met dapagliflozine. In
dat licht bezien is de belasting van 18 weken behandeling, waarin 2 testdagen
van 6 uur met een hypoglykemische clamp elk, ons inziens aanvaardbaar.