Een open-label fase 1/2-multicenter-onderzoek met één groep en meerdere cohorten voor het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van JCAR017 bij pediatrische proefpersonen met recidiverende/refractaire (r/r) acute lymfatische B-celleukemie (B-ALL) en non-Hodgkin-B-cellymfoom (B-NHL) (TRANSCEND PEDALL)

CD19 als therapeutisch doelwit
CD19 is een glycoproteïne van 95 kDa dat aanwezig is op B cellen vanaf de
vroege ontwikkeling van de cellen tot hun differentiatie tot plasmacellen. Het
is een lid van de immunoglobulinesuperfamilie en werkt als een positieve
regulator van de B-celreceptor door de signaleringsdrempel voor B-celactivering
te verlagen. CD19 is een aantrekkelijk therapeutisch doelwit omdat het tot
expressie komt op de meeste B-celmaligniteiten, waaronder B-NHL. Van belang is
ook dat het CD19 antigeen niet tot expressie komt op hematopoëtische stamcellen
of op normaal weefsel behalve weefsel afkomstig van de B-cellijn. Verder wordt
CD19 niet afgegeven naar de bloedcirculatie, wat zorgt voor een beperking van
ongewenste bijwerkingen.

Op CD19 gerichte chimere antigeenreceptoren
CD19-specifieke CAR's worden gegenereerd door middel van de fusie van een
variabel fragment van enkelvoudige keten (scFv), afgeleid van een
anti-CD19-monoklonaal antilichaam (mAb), met een intracellulair
signaleringsdomein.
Expressie van de op CD19 gerichte CAR in autologe T-cellen wordt tot stand
gebracht door middel van ex vivo transductie met gebruikmaking van een
recombinante retrovirale of lentivirale vector. De CAR komt tot expressie op
het T-celoppervlak en laat de getransfecteerde T-cellen zich richten op CD19
tot expressie brengende lymfoomcellen, leidend tot CD19-specifieke
tumorcelherkenning, lysis, cytokineafscheiding en T-celproliferatie. In
klinische onderzoeken hebben op CD19 gerichte CAR's een hoopgevende activiteit
laten zien bij volwassen en pediatrische proefpersonen met r/r B-ALL en B-NHL.

CD19-CAR-T-celtherapie is een effectieve adoptieve celbehandeling en heeft de
capaciteit om chemo-refractaire B-celleukemie en -lymfoom te overwinnen, zoals
aangetoond in het klinische onderzoek ELIANA en door de recente goedkeuring van
Kymriah in de VS.

Onderzoeksmiddel JCAR017
Het uiteindelijke onderzoeksmiddel JCAR017 dat in dit onderzoek wordt
geëvalueerd, omvat twee individueel geformuleerde, --- suspensies van CD4+ CAR+
en CD8+ CAR+ T cellen in medium dat dimethylsulfoxide (DMSO) bevat, die
afzonderlijk worden ontdooid en geïnfundeerd. JCAR017 wordt toegediend door
middel van IV infusie.

De CD19-specifieke CAR en ingekorte humane epidermale groeifactor-receptor
(EGFRt) worden ex vivo in autologe CD8+ en CD4+ T cellen ingebracht met behulp
van een replicatie-incompetente, zelfinactiverende lentivirale vector. De
CD19-specifieke CAR omvat een scFv-bindingsdomein, afgeleid van een
muizen-CD19-specifiek monoklonaal antilichaam (mAb; FMC63), en 4-1BB- en CD3*-
ketensignaleringsdomeinen. Het EGFRt-eiwit komt tot expressie als een
afzonderlijk celoppervlakte-eiwit voor het volgen van cellen.

Raadpleeg de Brochure van de onderzoeker (IB) voor gedetailleerde informatie
over de/het beschikbare farmacologie, toxicologie, geneesmiddelmetabolisme,
klinische onderzoeken en profiel van bijwerkingen (AE's) van het
onderzoeksproduct (IP).

Fase 1---:
Vaststellen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van JCAR017 bij pediatrische
proefpersonen met CD19+ r/r B-ALL.

Fase 2:
Evalueren van de volgende werkzaamheidseindpunten van de in fase 1 vastgestelde
RP2D van JCAR017, in de volgende drie
ziektecohorten:
• Cohort 1 (r/r B-ALL): Algeheel responspercentage (ORR), gedefinieerd als het
gedeelte van de proefpersonen met
een complete respons (CR) of een complete respons met incompleet herstel van
het bloedbeeld (CRi) op dag 28, die op dag 56 moet worden bevestigd
• Cohort 2 (MRD [minimale residuale ziekte]-positieve [MRD+] B-ALL): Percentage
MRD-negatief gedefinieerd als het gedeelte van de proefpersonen met een
negatieve MRD (MRD-)-respons op dag 28,
die op dag 56 moet worden bevestigd
• Cohort 3 (r/r B-NHL [DGBCL, BL of PMBCL]): ORR gedefinieerd als het gedeelte
van de proefpersonen met een CR of partiële respons (PR) op dag 28

Dit is een open-label fase 1/2-onderzoek met één groep en meerdere cohorten
waarin in fase 1 het mTPI 2 model voor dosisescalatie is geïntegreerd en in
Fase 2 Simon's optimale opzet met twee stadia om de veiligheid en werkzaamheid
te beoordelen van JCAR017 bij pediatrische proefpersonen met CD19+ r/r B-ALL en
B-NHL---.

Fase 1
Er worden maximaal 5 dosisniveaus JCAR17 beoordeeld.
Inschrijving begint bij pediatrische proefpersonen met r/r B-ALL op dosisniveau
1 (DN1) van 0,05x106 chimere antigenreceptor (CAR)+ T-cellen/kg (maximaal DN1
van 5x106 JCAR017 CAR+ T-cellen [niet aangepast aan gewicht]). Na bevestiging
van de veiligheid en verdraagbaarheid van deze dosis worden er meer
proefpersonen ingeschreven op hogere dosis/doses (maximaal 0,75x106 CAR+
T-cellen [niet aangepast aan gewicht]) om de RP2D vast te stellen.
Dosisescalatie/de-escalatie geschiedt volgens een algoritme met een
waarschijnlijkheidsinterval voor toxiciteit (mTPI-2) met een beoogd percentage
dosisbeperkende toxiciteit (DLT) van 30% en een gelijkwaardigheidsinterval van
25% tot 30%. Een dosisniveau wordt als onveilig beschouwd (er worden geen extra
pediatrische proefpersonen meer op dat dosisniveau ingeschreven) als het naar
schatting 95% of meer kans heeft om het beoogde percentage DLT van 30% te
overschrijden (d.w.z. P (DLT > 30%|gegevens) > 95 %) met ten minste 3
pediatrische proefpersonen die op dat dosisniveau behandeld zijn. Een
dosisniveau mag pas als veilig volgens het mTPI-2-algoritme aangemerkt worden
als ten minste 3 DLT-evalueerbare pediatrische proefpersonen de DLT-periode
voltooid hebben en het niveau als veilig ingeschat wordt.
Na selectie van de RP2D voor JCAR017 worden er meer proefpersonen ingeschreven
totdat er minimaal 10 pediatrische proefpersonen op de vastgestelde RP2D
behandeld worden. Het totaal aantal pediatrische proefpersonen dat ingeschreven
en behandeld wordt, hangt af van het aantal geteste dosisniveaus en het aantal
DLT*s dat per dosisniveau waargenomen wordt.
Een Beoordelingscommissie voor de veiligheid komt tijdens fase 1 regelmatig
bijeen om de DLT*s te beoordelen en een dosis voor fase 2 aan te bevelen aan de
hand van een geïntegreerde beoordeling van de veiligheid, farmacokinetische
(PK) gegevens en voorlopige werkzaamheidsgegevens van ten minste 10
pediatrische proefpersonen die met de RP2D zijn behandeld. Ook kan overwogen
worden het bereide product JCAR017 te analyseren.

Fase 2
Er worden maximaal 71 voor het primaire eindpunt evalueerbare pediatrische
proefpersonen (< 18 jaar) in een van de ondergenoemde 3 cohorten met de RP2D
behandeld. De steekproefgrootte voor cohort 1 en 2 wordt berekend volgens
Simons optimale model in twee stadia en wordt gebaseerd op de primaire
eindpunten ORR (cohort 1 en 3) en het percentage MRD-negatief (cohort 2).
De 10 of meer pediatrische proefpersonen die in fase 1 met de RP2D zijn
behandeld, maken deel uit van de steekproefgrootte (d.w.z. cohort 1 en cohort
2). Volgens het protocol is het in fase 2 de bedoeling 81 voor het primaire
eindpunt evalueerbare pediatrische proefpersonen te behandelen, mits evaluatie
van de resultaten na voltooiing van de eerste fase van de studie dit in elk
cohort toelaat.
• Cohort 1: 48 evalueerbare pediatrische proefpersonen met r/r B-ALL (13
proefpersonen in stadium 1 en 35 proefpersonen in stadium 2)
• Cohort 2: 23 evalueerbare pediatrische proefpersonen met MRD+ B-ALL (9
proefpersonen in stadium 1 en 14 proefpersonen in stadium 2)
• Cohort 3: 10 evalueerbare pediatrische proefpersonen met r/r B-NHL (DGBCL, BL
of PMBCL) (vanwege het uiterst lage incidentiecijfer en dus de naar verwachting
geringe toename van het aantal proefpersonen, is er geen formele
steekproefgrootte voor deze groep).
Celgane kan ervoor kiezen de vastgestelde RP2D bij nog eens maximaal 20
B-ALL-proefpersonen tussen de 18 en 25 jaar te testen in een optioneel fase
2-cohort, indien er na overleg met de Beoordelingscommissie voor de veiligheid
een zodanig risico-/voordelenprofiel is vastgesteld dat een dergelijke
verkenning gerechtvaardigd is.

Na opname in het onderzoek zal bij iedere proefpersoon een niet-gestimuleerde leukafereseafname plaatsvinden ter verkrijging van een toereikende hoeveelheid perifere mononucleaire bloedcellen (PMBC's) voor de productie van het onderzoeksproduct (IP) JCAR017. Proefpersonen krijgen 3 dagen fludarabine intraveneus (IV) (30 mg/m2) en cyclofosfamide IV (300 mg/m2) voor chemotherapie voor LD. Twee tot 7 dagen na voltooiing van de chemotherapie voor LD zal JCAR017 als een enkelvoudige dosis op dag 1 worden toegediend door middel van IV infusie. Het uiteindelijke geneesmiddelproduct JCAR017 bestaat uit twee individueel geformuleerde, bevroren suspensies van CD4+ CAR+ en CD8+ CAR+ T cellen die in een verhouding van 1:1 worden toegediend in een formulering met dimethylsulfoxide (DMSO). In fase 1 worden er maximaal 5 dosisniveaus JCAR17 beoordeeld. Het eerste dosisniveau is 0,05x106 CAR+ T-cellen/kg (maximumdosis van 5x106 JCAR017 CAR+ T-cellen [niet aangepast aan gewicht]). De aangemerkte RP2D wordt in fase 2 toegepast. JCAR017-dosering wordt voor alle dosisniveaus gelimiteerd op 100 kg.

Deelname aan het onderzoek brengt risico's met zich mee door de
onderzoeksprocedures, de behandeling met chemotherapie voor lymfocytendepletie
en de behandeling met JCAR017. De twee meest significante bijwerkingen die zijn
waargenomen met genetisch gemodificeerde T-cellen in eerder onderzoek, zijn
cytokineafgiftesyndroom (CRS) en neurologische toxiciteit.

Deelname aan het onderzoek betekent ook extra tijd van proefpersonen (maximaal
24 bezoeken aan het ziekenhuis), extra of langere ziekenhuisopnamen,
aanvullende tests en instructies die moeten worden opgevolgd.

Hoewel de risico's voor de deelnemende proefpersonen aanzienlijk zijn, zijn ze
aanvaardbaar wanneer ze worden afgewogen tegen de verwachte werkzaamheid van
JCAR017 in deze ziektepopulatie, mits deze proefpersonen nauwkeurig klinisch
worden gecontroleerd.

JCAR017 biedt de patiënten mogelijk een aanzienlijke klinische activiteit.
Huidige klinische onderzoeken (in klinische onderzoeken van op CD19 gerichte
CAR's) hebben een hoopgevende activiteit laten zien bij volwassen en
pediatrische proefpersonen met r/r acute lymfatische B-celleukemie (ALL) en
B-cel-NHL. Het remissiepercentage bij met JCAR017 behandelde proefpersonen
verbeterde in aanzienlijke mate, in vergelijking met historische gegevens.
Daarom kan JCAR017 de gelegenheid bieden om de percentages en de duur van
remissies te verhogen, wat mogelijk leidt tot een verlengde overleving voor een
populatie met, historisch gezien, slechte klinische uitkomsten. Thans
beschikbare behandelingen hebben een beperkte activiteit.

Ondanks recente ontwikkelingen in de behandeling van B-celmaligniteiten hebben
vele patiënten een terugval of refractaire ziekte, en blijven ze met de huidige
behandelingsopties ongeneesbaar. Er zijn daarom dringend nieuwe behandelingen
nodig.

Concluderend, het huidige baten/risicoprofiel van JCAR017 na toediening van de
chemotherapie voor lymfocytendepletie wordt in het voorgestelde klinische
onderzoek aanvaardbaar geacht, gegeven de mogelijkheid van een duurzame
remissie, het in het algemeen beheersbare veiligheidsprofiel en het plan voor
risicoverlaging van mogelijke veiligheidsproblemen in verband met de toediening
van JCAR017, met inbegrip van routinepraktijken voor bewaking van de veiligheid
in het onderzoek.