Multicenter, geblindeerd, gerandomiseerd fase 3 onderzoek met parallelle groepen met aprocitentan bij proefpersonen met resistente hypertensie.

Hypertensie is een "stille" moordenaar die zelden symptomen veroorzaakt.
Hypertensie wordt bij volwassenen gedefinieerd door systolische / diastolische
bloeddruk >= 140/90 mmHg. Deze aandoening vertegenwoordigt een belangrijk
probleem voor de volksgezondheid, omdat het bijdraagt aan vasculaire en renale
morbiditeit, cardiovasculaire mortaliteit en economische belasting.
Ondanks de huidige kennis over de behandeling van hypertensie en de
beschikbaarheid van diverse effectieve antihypertensiva, blijft hypertensie bij
veel patiënten onvoldoende onder controle. Een aantal van deze ongecontroleerde
patiënten hebben zogenaamde "resistente hypertensie" of "moeilijk te reguleren
hypertensie", wat wordt gedefinieerd als ongecontroleerde bloeddruk bij
patiënten die zich houden aan levensstijl aanpassingen en aan een regime van
drie of meer antihypertensiva uit verschillende farmacologische klassen,
waaronder een diureticum, bij afwezigheid van secundaire oorzaak van
hypertensie.
De geschatte prevalentie van resistente hypertensie varieert van 2 tot 30% van
de hypertensieve populatie. Dit brede bereik van de schatting is voornamelijk
te danken aan de verschillende informatiebronnen (bijv. verzekeringsgegevens,
registers, goed gecontroleerde therapeutische klinische studies). Het is niet
altijd duidelijk uit deze rapporten of de prevalentie van "schijnbare" of
"echt" resistente hypertensie is.
Een typerend kenmerk van de meeste patiënten met "echte" resistente hypertensie
is hun complexe medische toestand.
In vergelijking met de hypertensieve populatie zijn resistente
hypertensiepatiënten waarschijnlijk ouder (> 75 jaar), van zwarte afkomst,
hebben een hogere body mass index, albuminurie, verminderde nierfunctie,
zelfgerapporteerde comorbiditeiten van diabetes mellitus, coronaire hartziekte
en slaapapneu. Chronische nierziekte en diabetes mellitus versterken met name
de kwetsbaarheid van de resistente hypertensie en verhogen de complexiteit van
behandeling van resistente hypertensie. Bovendien is bij patiënten met
resistente hypertensie het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen veel hoger
dan in de rest van de hypertensieve populatie. Dit werd consistent getoond in
verschillende omstandigheden (d.w.z. klinische onderzoeken, observationele
onderzoeken en internationale registers) waarbij resistente hypertensie
vergeleken werd met niet-resistente hypertensiepatiënten. Daarom is het
belangrijk om de bloeddruk in de populatie met resistente hypertensie onder
controle te houden.

De primaire doelstelling van het onderzoek is het bloeddrukverlagende effect
van aprocitentan aantonen wanneer het wordt toegevoegd aan de zorgstandaard bij
proefpersonen met echte resistente hypertensie.
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
- aantonen dat het effect van aprocitentan op de bloeddruk duurzaam is wanneer
het wordt toegevoegd aan de zorgstandaard bij proefpersonen met echte
resistente hypertensie.
- de langdurige veiligheid en verdraagbaarheid van aprocitentan evalueren bij
proefpersonen met echte resistente hypertensie gedurende een behandeling van 48
weken.
Overige doelstellingen:
- evaluatie van plasma concentraties aprocitentan na 4 weken behandeling.
- evaluatie van de activiteit van het endothelin systeem en het effect vaan
aprocitentan op micro- en macrovasculaire complicaties.

Dit is een multicenter, geblindeerd, gerandomiseerd fase 3 onderzoek met
parallelle groepen met aprocitentan bij proefpersonen met resistente
hypertensie.
De verwachting is dat ongeveer 4000 proefpersonen worden gescreend, zodat
ongeveer 1500 proefpersonen met de diagnose resistent hypertensie worden
ingesloten in de enkel blinde inloopperiode met placebo en uiteindelijk 600
proefpersonen worden gerandomiseerd. De verwachting is dat in totaal 560
proefpersonen het dubbel blinde behandeldeel (week 4) voltooien en tenminste
380 proefpersonen in het dubbel blinde ontwenningsdeel worden opgenomen (week
36). De verwachting is dat tenminste 300 proefpersonen het ontwenningsdeel
voltooien (week 48).
Het onderzoek bestaat uit vier perioden: een screeningperiode, een
inloopperiode met placebo, een gerandomiseerde behandelperiode en een periode
voor follow up van de veiligheid.
De screening periode duurt 4 à 12 weken. De screeningperiode is bedoeld om
proefpersonen met resistente hypertensie te selecteren en de diagnose van echte
resistente hypertensie te bevestigen.
Tijdens deze periode wordt de achtergrondbehandeling met antihypertensiva (met
uitzondering van bètablokkers) van proefpersonen gestandaardiseerd door over te
schakelen op een vaste combinatie van een calciumkanaalblokker, een
angiotensinereceptorblokker en een diureticum.
Run-in periode met placebo: Deze enkelblinde periode duurt 4 weken. Tijdens die
periode wordt voor alle proefpersonen placebo toegevoegd aan de
gestandaardiseerde achtergrondbehandeling met antihypertensiva. Deze periode is
bedoeld om te bevestigen dat de bloeddruk nog steeds niet onder controle is,
ondanks toediening van placebo gedurende 4 weken.
Gerandomiseerde behandelperiode: Deze periode duurt 48 weken. Deze periode is
bedoeld om de primaire en secundaire doelstellingen van het onderzoek te
evalueren.
Deze periode bestaat uit 3 opeenvolgende delen:
- in het eerste dubbelblinde deel van 4 weken worden de proefpersonen in een
verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar 25 mg aprocitentan, 12,5 mg
aprocitentan of placebo;
- in het tweede enkel blinde deel van 32 weken krijgen alle proefpersonen 25 mg
aprocitentan;
- in het derde dubbel-blinde ontwenningsdeel van 12 weken worden de
proefpersonen in een verhouding van 1:1 opnieuw gerandomiseerd naar 25 mg
aprocitentan of placebo.
De follow-up periode voor de veiligheid start op de dag na de laatste dosis van
de onderzoeksbehandeling en eindigt tenminste 30 dagen erna.

Gedurende de screening periode krijgen proefpersonen gestandaardiseerde anti-hypertensiva. In de run-in periode krijgen alle proefpersonen placebo (enkel blind). Tijdens visite 4 worden proefpersonen gerandomiseerd naar aprocitentan 12.5 mg, aprocitentan 25 mg of placebo in een 1:1:1 ratio. Eind het einde van de dubbel blinde periode (Week 4) krijgen alle proefpersonen 25 mg aprocitentan.

Op basis van het werkingsmechanisme van een aprocitentan, de huidige
niet-klinische gegevens en klinische gegevens van de fase 1-onderzoeken en de
fase 2-studie bij volwassen proefpersonen met essentiële hypertensie op
monotherapie, wordt verwacht dat aprocitentan de bloeddruk van proefpersonen
die deelnemen aan deze studie op een duurzame en veilige manier verlaagt.
Tijdens de studie zullen de proefpersonen zorgvuldig worden gevolgd tijdens
regelmatige bezoeken op in hypertensie gespecialiseerde afdelingen, gedurende
maximaal 68 weken. Alle metingen (bijv. bloeddrukmeting, bloedafname,
elektrocardiogram [ECG]) maken deel uit van de routinematige zorgstandaard voor
proefpersonen met resistente hypertensie, hoewel de frequentie in het onderzoek
mogelijk hoger is. De meest invasieve procedure die bij elk bezoek wordt
herhaald, is bloedafname.
Een onafhankelijke gegevenscontrolecommissie (IDMC, Independent Data Monitoring
Committee) heeft de algemene verantwoordelijkheid voor het veilig stellen van
de belangen van proefpersonen door toezicht te houden op de verhouding tussen
voordelen en risico*s en door de aangewezen aanbevelingen te geven op basis van
alle gemelde gegevens. Hierdoor garandeert de IDMC dat het onderzoek wordt
uitgevoerd met inachtneming van de hoogste wetenschappelijke en ethische
normen. De IDMC zal volledig operationeel zijn voordat de eerste proefpersoon
in het onderzoek wordt opgenomen. De samenstelling en werking van de IDMC
worden beschreven in het IDMC charter.
Een onafhankelijke Klinisch Eindpunt Committee beoordeelt en bevestigt op
geblindeerde wijze alle gemelde gevallen van Major Advers Cardiac Events.