Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van INS1007, eenmaal daags toegediend gedurende 24 weken bij proefpersonen met niet-cystische fibrose-bronchiëctasie - het Willow-onderzoek.

Bronchiëctasie is een ziekte die gekenmerkt wordt door een plaatselijke,
onomkeerbare vergroting van bronchiën en bronchiolen, wat kan leiden tot
belemmerde ademhaling veroorzaakt door afwijkende mucusproductie. Symptomen van
bronchiëctasie omvatten doorgaans een chronisch droge of natte hoest. Andere
symptomen omvatten kortademigheid, bloed ophoesten en pijn op de borst.
Piepende ademhaling en trommelstokvingers kunnen zich ook voordoen. Mensen met
de ziekte krijgen vaak ook frequente longontstekingen.
Proefpersonen die NCFBE hebben, ervaren pulmonaire exacerbaties met een
gemiddelde frequentie van 1,5 tot 6 per jaar. Momenteel is er geen
standaardzorg voor profylactische farmacologische behandeling van NCFBE. Het
primaire doel van behandeling is het behandelen van de onderliggende oorzaak,
het voorkomen van ziekteprogressie, het behouden of verbeteren van de
longfunctie en het verbeteren van de symptomen en de kwaliteit van leven.

INS1007 is een krachtige, selectieve, competitieve en omkeerbare DPP1-blokker
waarvan aangetoond is dat het de vorming remt van de drie actieve NSP*s bij
rijpende neutrofielen in vitro en in vivo.

Men heeft de hypothese naar voor gebracht dat de functionele remming van NSP*s
door een DPP1-remmer zoals INS1007 de ontsteking en hypersecretie van mucus zal
verminderen, wat leidt tot vertraging van longweefselvernietiging en het
verminderen van de exacerbatiesnelheid bij proefpersonen met neutrofiele
longaandoeningen met een protease gedreven pathologie zoals NCFBE.
Dit onderzoek zal evalueren of deze hypothese al dan niet bevestigd kan worden.

Men heeft gepostuleerd dat toediening van INS1007 kan leiden tot gunstige
effecten voor patiënten die leiden aan NCFBE, via vermindering van ontsteking
en hypersecretie van mucus, wat leidt tot een verbetering in
ademhalingssymptomen (bijv. hoest en productie van sputum) en longfunctie
(bijv. FEV1) en een vermindering in het percentage exacerbatie. Aangezien
INS1007 stroomopwaarts van NE inwerkt en twee andere NSP*s remt die gereguleerd
worden door DPP1, kan het een grotere impact hebben op het vertragen van de
progressie van longschade bij patiënten met NCFBE, in vergelijking met remming
van NE op zich.

Overwegende de mogelijke voordelen voor proefpersonen met NCFBE, alle
beschikbare gegevens over INS1007 uit de niet-klinische toxiciteitsonderzoeken,
de 2 fase 1-onderzoeken en de op te stellen risico verminderende strategieën,
wordt dit onderzoek naar oordeel van de onderzoeker beschouwd een gunstige
risico/batenbalans te hebben.

Primaire doelstelling:
Het evalueren van het effect van INS1007 in vergelijking met placebo op de tijd
tot de eerste pulmonale exacerbatie gedurende de 24 weken durende
behandelingsperiode.

Secundaire doelstellingen:
1. Het evalueren van het effect van INS1007 in vergelijking met placebo op de
kwaliteit van leven (KvL), zoals beoordeeld door de score op het domein
ademhalingssymptomen in de vragenlijst over kwaliteit van leven -
bronchiëctasie (Quality of Life Questionnaire-Bronchiectasis, QOL-B) gedurende
de 24 weken durende behandelingsperiode.

2. Het evalueren van het effect van INS1007 in vergelijking met placebo op de
longfunctie, zoals gemeten door geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde
(FEV1) gedurende de 24 weken durende behandelingsperiode.

3. Het evalueren van het effect van INS1007 in vergelijking met placebo op de
concentratie van actieve neutrofielelastase (NE) in het sputum, zoals gemeten
door het verschil tussen de concentratie voorafgaand aan de behandeling en
tijdens de behandeling.

4. Het evalueren van het effect van INS1007 in vergelijking met placebo op het
percentage pulmonale exacerbatie gedurende de 24 weken durende
behandelingsperiode.

Veiligheidsdoelstelling
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van INS1007 in
vergelijking met placebo, gebaseerd op bijwerkingen (Adverse Events, AE*s),
vitale functies en metingen met een elektrocardiogram (ecg), lichamelijke
onderzoeken, longfunctietests en evaluaties van klinische laboratoria.

Farmacokinetische doelstellingen:
1. Het evalueren van de farmacokinetiek (FK) van INS1007.

2. Het beoordelen van de relatie tussen FK-metingen voor INS1007 en metingen
van doeltreffendheid, veiligheid en biomarkers (bijv. concentraties van actief
NE in sputum en door reagens gestimuleerd bloed).

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch,
multinationaal fase 2-onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid en van de FK van INS1007 24 weken
lang eenmaal daags (QD) toegediend bij proefpersonen met niet-cystische
fibrose-bronchiëctasie (NCFBE).

Dit multicentrisch onderzoek zal uitgevoerd worden in ongeveer 120 centra.
Registratie is competitief door alle centra. Door deze centra zullen naar
planning 240 proefpersonen met NCFBE gerandomiseerd worden.

Proefpersonen zullen in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd worden naar 3
behandelingsgroepen (80/groep) om ofwel 10 mg of 25 mg INS1007 of
overeenkomstige placebo krijgen. Randomisatie zal gestratificeerd worden op
basis van het feit of het sputum van de screening cultuurpositief is voor P
aeruginosa en of de proefpersoon al dan niet op een onderhoudsregime is met
macroliden om pulmonaire exacerbatie te voorkomen.

Er zal een screeningsperiode zijn tot 6 weken per proefpersoon. Tijdens de
screeningsperiode zal de demografische informatie, medische voorgeschiedenis en
rookgeschiedenis van de proefpersoon verkregen worden. Verder zal een
lichamelijk onderzoek gedaan worden en de vitale functies worden onderzocht en
een sputummonster verkregen worden voor een sputumcultuur. Biomarkers zullen
ingezameld worden en verder zullen een laboratoriumtest, zwangerschapstest,
ecg, longfunctietest (PFT) en paradontale reiniging en onderzoek uitgevoerd
worden.
Proefpersonen waarvan geen radiografische beelden van de borst beschikbaar
zijn, zullen een CT scan van de borst ondergaan tijdens de screening (Visit1).
Proefpersonen die voldoen aan alle inclusiecriteria, en aan geen van de
bovenstaande exclusiecriteria, behalve dat voor dentale exclusie, zullen verder
een tandheelkundig onderzoek ondergaan voor screening op tandcriteria.
Proefpersonen die voldoen aan alle geschiktheidscriteria zullen voorafgaand aan
randomisatie een paradontale reinigingsprocedure ondergaan.

Proefpersonen zullen gerandomiseerd worden tijdens bezoek 2 (dag 1) en zullen
terugkomen voor onderzoeksbezoeken na 2 (bezoek 3), 4 (bezoek 4), 8 (bezoek 5),
12 (bezoek 6), 16 (bezoek 7), 20 (bezoek 8), 24 (bezoek 9) en 28 (bezoek 10)
weken.
Er zal een bezoekvenster zijn van ± 3 dagen voor elk van de geplande bezoeken.
Tijdens elk bezoek zullen alle beoordelingen en procedures uitgevoerd worden
zoals beschreven in hoofdstuk 6 van het protocol. De onderzoeksbehandeling zal
toegediend worden tussen bezoek 2 en 9.

Proefpersonen zullen een bezoek voor einde van het onderzoek (bezoek 10) moeten
afleggen in week 28 om bloed- en sputummonsters af te laten nemen voor
biomarkerbeoordeling en om informatie in te zamelen over AE*s en gebruik van
gelijktijdige medicatie. Een PK-monster zal verzameld worden van elk van de
proefpersonen die deelnemen aan het PK deelonderzoek.

Farmacokinetisch deelonderzoek:
Een PK deelonderzoek zal uitgevoerd worden in een beperkt aantal centra (geen
deelname van NLD). Proefpersonen die zich registreren in deze beperkte centra
zullen intensieve PK-monstername ondergaan. Maximaal 36 patiënten zullen
opgenomen worden in het PK deelonderzoek. Voor proefpersonen die deelnemen aan
het PK deelonderzoek, zal het tijdvenster voor bezoek 4 ± 5 dagen bedragen.
Daarnaast zal bij proefpersonen die niet deelnemen aan het PK deelonderzoek
beperkte PK monstername plaatsvinden in alle centra die de infrastructuur
bezitten om PK-monstername te verwerken. (zie rubriek 7.6.1). Farmacokinetische
monsters zullen doorlopend als batches geanalyseerd worden.

Elke proefpersoon zal 24 weken lang de onderzoeksbehandeling krijgen. Het gehele onderzoek zal naar planning maximaal 32 weken in beslag nemen voor elke individuele proefpersoon, vanaf screening (bezoek 1) tot het einde van het onderzoek (bezoek 10).

Bronchiëctasie is een ziekte met symptomen als een chronisch droge of natte
hoest, kortademigheid, bloed ophoesten, pijn op de borst, piepende ademhaling
en vaak ook frequente longontstekingen. Proefpersonen die NCFBE hebben, ervaren
pulmonaire exacerbaties met een gemiddelde frequentie van 1,5 tot 6 per jaar.
Momenteel is er geen standaardzorg voor profylactische farmacologische
behandeling van NCFBE. Het primaire doel van behandeling is het behandelen van
de onderliggende oorzaak, het voorkomen van ziekteprogressie, het behouden of
verbeteren van de longfunctie en het verbeteren van de symptomen en de
kwaliteit van leven.

De verwachting is dat toediening van INS1007 kan leiden tot gunstige effecten
voor patiënten die leiden aan NCFBE, via vermindering van ontsteking en
hypersecretie van mucus, wat leidt tot een verbetering in ademhalingssymptomen
(bijv. hoest en productie van sputum) en longfunctie (bijv. FEV1) en een
vermindering in het percentage exacerbatie. Aangezien INS1007 stroomopwaarts
van NE inwerkt en twee andere NSP*s remt die gereguleerd worden door DPP1, kan
het een grotere impact hebben op het vertragen van de progressie van longschade
bij patiënten met NCFBE, in vergelijking met remming van NE op zich.

Overwegende de mogelijke voordelen voor proefpersonen met NCFBE, alle
beschikbare gegevens over INS1007 uit de niet-klinische toxiciteitsonderzoeken,
de 2 fase 1-onderzoeken en de op te stellen risicoverminderende strategieën,
wordt dit onderzoek naar oordeel van de onderzoeker beschouwd een gunstige
risico/batenbalans te hebben.