Cisplatinum farmacokinetiek en skeletspiermassa bij hoofd-halskankerpatiënten: wordt cisplatinum te hoog gedoseerd bij patiënten met een lage skeletspiermassa?

Achtergrond en probleemstelling
In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 3.000 nieuwe patiënten
hoofd-halskanker gediagnosticeerd, en de incidentie hiervan stijgt. Ongeveer
900 patiënten per jaar overlijden aan hoofd-halskanker. Het merendeel van deze
tumoren betreft een plaveiselcelcarcinoom van de mondholte, farynx en larynx
(hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom; HHPCC). De voornaamste risicofactoren voor
het HHPCC zijn roken en overmatig alcoholgebruik. Ondanks verbeterde kwaliteit
van behandeling en centralisatie van zorg, is de overleving bij HHPCC in de
afgelopen 20 jaar weinig gestegen.

Bij twee-derde van de patiënten met HHPCC is er bij diagnose al sprake van
vergevorderde ziekte (grote tumor en/of locoregionale lymfekliermetastasering).
De primaire, in opzet curatieve behandeling van het vergevorderd stadium HHPCC
bestaat vaak uit radiotherapie gecombineerd met chemotherapie
(chemoradiotherapie; CRT), met platinum-houdende chemotherapie zoals
cisplatinum. Met deze behandeling wordt *salvage* chirurgie van de kanker
achter de hand gehouden voor residu of recidief ziekte na behandeling, en is de
5-jaars overleving van het vergevorderd HHPCC gestegen met 8,6% ten opzichte
van alleen radiotherapie. Soms wordt CRT ook gegeven na chirurgie, wanneer er
een hoog risico is op lokaal recidief of metastasering op afstand. De CRT
behandeling gaat echter ook frequent gepaard met ernstige acute
cisplatinum-gerelateerde toxiciteit, waardoor in minimaal 30% van de patiënten
het noodzakelijk is de cisplatinum dosering significant te verlagen (*50%) of
zelfs de cisplatinum behandeling geheel te staken. Het is te verwachten dat het
staken van de chemotherapeutische behandeling een negatief effect heeft op
uitkomst van de behandeling en kwaliteit van leven.

Cisplatinum wordt gedoseerd op basis van de lichaamsoppervlakte (*body surface
area*, BSA), waarin lengte en het gewicht worden meegenomen. Het BSA houdt geen
rekening met de specifieke lichaamssamenstelling van een individuele patiënt.
Op dit moment is het moeilijk te voorspellen welke patiënt ernstige
cisplatinum-gerelateerde toxiciteit gaat ervaren en welke niet. Eerder
onderzoek heeft uitgewezen dat chemotherapie dosering op basis van BSA de
plasmaconcentratie van een chemotherapeuticum slecht voorspelt. Op dit moment
is er echter helaas nog geen beter alternatief.

Onderzoeksrichting
In de afgelopen jaren is er een verband gelegd tussen een lage skeletspiermassa
(soms ook sarcopenie genoemd) en het optreden van ernstige toxiciteit van
chemotherapie. De hypothese achter dit verband is dat sommige chemotherapeutica
hydrofiel zijn en zich daardoor alleen verdelen in de vetvrije massa van een
patiënt, waarvan de skeletspiermassa het grootste deel is. Wanneer een patiënt
een lage skeletspiermassa heeft, maar een normale of hoge vetmassa, krijgt een
patiënt mogelijk een te hoge dosering van de chemotherapie.

Cisplatinum is ook een middel dat zich alleen verdeelt in de vetvrije massa.
Een lage skeletspiermassa komt veel voor bij HHPCC-patiënten, mogelijk als
gevolg van ziekte en/of leefstijl. Wij denken dat dit voor een aanzienlijk deel
de verklaring is voor de ernstige toxiciteit die gezien wordt bij
HHPCC-patiënten. Veel HHPCC-patiënten hebben een lage spiermassa en normale of
hoge vetmassa, waardoor zij mogelijk een relatief te hoge dosering cisplatinum
krijgen. Wij willen deze hypothese testen door de skeletspiermassa en de
cisplatinum plasmaconcentratie te meten bij HHPCC patiënten die CRT ondergaan.
De hoeveelheid skeletspiermassa kan nauwkeurig gemeten worden op een
diagnostische, routinematig vervaardigde computer tomografie (CT) scan. De
cisplatinum plasmaconcentratie kunnen nauwkeurig bepaald worden door een aantal
metingen te doen tijdens de behandeling met cisplatinum.

Relevantie
Met dit onderzoek hopen wij ervoor te zorgen dat de behandeling van HHPCC met
CRT met cisplatinum in de toekomst nauwkeuriger kan worden ingesteld door het
doseren van cisplatinum op basis van skeletspiermassa in plaats van BSA. Wij
denken dat dit tot minder toxiciteit door overdosering leidt, waardoor er
minder bijwerkingen zijn, minder behandeling van deze bijwerkingen noodzakelijk
is, de kwaliteit van leven beter is, er minder uitval is tijdens de
behandeling, en hierdoor de overleving bij HHPCC toeneemt. Daarnaast zullen de
totale kosten door de verbeterde dosering dalen.

Het voorgestelde onderzoek betreft een monocenter, prospectieve observationele
cohortstudie bij patiënten met HHPCC die worden behandeld met conventionele
primaire of postoperatieve CRT met cisplatinum met curatieve intentie. Alle
patiënten zullen een standaard CRT behandeling met cisplatinum ondergaan. Er
vindt géén interventionele behandeling plaats.

Bij alle patiënten zullen extra bepalingen in het bloed worden gedaan rondom de
eerste kuur cisplatinum voor cisplatinum farmacokinetiek, alsmede een extra
24-uurs urine collectie voorafgaand aan start behandeling om de nierfunctie zo
nauwkeurig mogelijk te bepalen. Voor de studie gerelateerde bloedafnames zal
een extra infuus geprikt worden. Spiermassa zal bepaald worden op een routine
vervaardigde CT van het hoofd-halsgebied en een routine vervaardigde CT van het
abdomen. BIj patiënten die postoperatieve chemoradiotherapie ondergaan, zal één
extra CT scan van het abdomen vervaardigd worden voor het meten van de
spiermassa. Een drietal korte vragenlijsten wordt extra afgenomen voor, tijdens
en na de behandeling. Tijdens de CRT zal tevens een lastmeter gebruikt worden
(USD-HH) om de ziekte-gerelateerde lasten in kaart te brengen. Toxiciteit zal
nauwkeurig bijgehouden worden. De diagnostiek, behandeling, nazorg en follow-up
zal verder geheel conform standaard behandeling verlopen.

In een additioneel onderzoek wordt de relatie tussen cisplatinum toxiciteit en
genetische varianten in het DNA van patiënten onderzocht (optioneel
farmacogenetica deelonderzoek); dit is in samenwerking met een andere studie
(protocol ID PGxLungCA01; NL53736.100.15). Mogelijk geeft dit ook meer
informatie om in de toekomst beter te kunnen voorspellen welke patient ernstige
toxiciteit zal krijgen van de cisplatinum, en welke niet. Dit onderzoek is
optioneel.

Het geschatte risico en belasting geassocieerd met deze studie is laag. Er zijn
weinig risico's verbonden aan deelname aan deze studie. Bij het afnemen van
bloed en het prikken van een infuus is er een kleine kans op een blauwe plek,
bloeding of ontsteking op de plaats van de bloedafname. Er wordt gevraagd
eenmalig thuis 24 uur lang urine op te vangen in een beker. Er worden een
aantal korte kwaliteit van leven vragenlijsten afgenomen voor, tijdens en na de
behandeling. Er worden verder geen andere bijwerkingen of lasten van dit
onderzoek verwacht.
Patiënten die postoperatieve CRT zullen krijgen, zullen één extra CT scan van
de buik ondergaan in het kader van dit onderzoek. Deze zal samen met de
geplande CT scan van het hoofd-hals gebied vlak voor start van de radiotherapie
gepland worden. Deze scan is nodig om de skeletspiermassa na operatie en voor
start CRT nauwkeurig op te kunnen meten. Wanneer hier onverwachte bevindingen
op te zien zijn, zullen patiënten hierover geïnformeerd worden en naar een
passende medisch specialist verwezen worden.