Een fase 2-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en de anti-tumor activiteit van avelumab in combinatie met talazoparib bij patiënten met tumoren met BRCA- of ATM-mutatie

1. Pathogene of mogelijk pathogene kiembaan of somatisch gendefect zoals bepaald door lokale beoordeling en classificatie:
* één of meer BRCA1- of BRCA2-gendefecten (Cohort 1);
* een ATM-gendefect in de afwezigheid van een gelijktijdig BRCA 1/2-defect (Cohort 2).
Opmerking: in het geval dat een patiënt bijkomende defecten heeft in meer dan 1 van de drie genen (BRCA1 of BRCA2 of ATM), worden ze ingeschreven in Cohort 1.
De aanwezigheid van gendefecten moet zijn vastgesteld door lokale beoordeling en classificatie met behulp van een test van kiemlijn- of tumor-DNA die is uitgevoerd in een CAP / CLIA-gecertificeerd (of vergelijkbaar lokaal of regionaal certificeringslaboratorium).
2. Histologische diagnose van lokaal gevorderde (primair of recidiverend) of gemetastaseerde vaste tumoren die niet veranderen met een curatieve behandeling, als volgt:
a. Recidiverende epitheliale eierstokkanker:
* patiënten moeten op zijn minst 1 maar niet meer dan 5 volledige eerdere cytotoxische chemotherapieën hebben ondergaan, inclusief op zijn minst 1 kuur van een behandeling gebaseerd op platinum;
* er mag geen sprake zijn van ziekteprogressie tijdens of in 1 maand na de laatste dosis van de meest recente chemotherapie op basis van platinum;
* platinum gevoeligheidsvereisten:
* indien eerder behandeld met *2 eerdere cytotoxische chemotherapieën, moet er sprake zijn van ziekteprogressie binnen 6 maanden na de laatste dosis van de chemotherapie op basis van platinum, ook wel *platinum resistente recidiverende aandoening* genaamd;
* indien eerder behandeld met >2 eerdere cytotoxische chemotherapieën, is een platinum-resistente recidiverende aandoening toegestaan.
* een behandeling die gestart is met cytotoxische chemotherapie en opgevolgd is met een andere onderhoudsbehandeling na de beste respons op de initiële cytotoxische behandeling telt als één eerdere behandellijn.
b. Triple negatieve borstkanker (Triple Negative Breast Cancer, TNBC) (gedefinieerd als ER- en PgR-negatief [IHC nucleaire kleuring <5%] en HER2-negatief [IHC-kleuring 0, 1+ of 2+ en/of niet-versterkte ISH met een ratio onder de 2,0]) of hormoon-receptor-positieve (HR+), HER2-negatieve borstkanker:
* eerder behandeld met niet meer dan 3 eerdere chemotherapieën voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker;
* er is geen limiet voor het aantal eerdere endocriene behandelingen of gerichte kankerbehandelingen, zoals zoogdierdoel van rapamycine (mammalian target of rapamycin, mTOR) of cycline-afhankelijke kinase (CDK)4/6-remmers, of vasculaire endotheel groeifactorremmers (vascular endothelial growth factor inhibitors, VEGF);
* een eerdere neo-adjuvante/adjuvante behandeling telt als 1 behandellijn voor eerdere chemotherapie in het geval er sprake was van ziekteprogressie tijdens de behandeling of binnen de 6 maanden na de laatste behandeldosis;
* patiënten moeten een chemotherapie behandeling met taxanen of anthracyclinen ondergaan hebben in de neo-adjuvante, adjuvante of gevorderde setting, tenzij hij/zij niet in aanmerking kwam voor deze behandelingen;
* er moet geen sprake zijn van ziekteprogressie tijdens de behandeling of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de chemotherapie op basis van platinum voor patiënten die eerder behandeld zijn met een chemotherapie op basis van platinum in een neo-adjuvante/adjuvante setting;
* Patiënten die eerder zijn behandeld met op platina gebaseerde chemotherapie in een gevorderd / gemetastaseerd stadium, mogen binnen 6 maanden na de start van een platina-houdend regime geen progressie van de ziekte hebben gehad;
* patiënten met HR+ borstkanker moeten op zijn minst 1 endocriene behandeling (adjuvant of gemetastaseerd) hebben ondergaan, tenzij zij niet in aanmerking kwamen voor endocriene behandeling.
c. Gemetastaseerd castratieresistente prostaatkanker (metastactic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) zonder kleine cel kenmerken:
* patiënten met uitzaaiingen die zich beperken tot regionale lymfeklieren in het bekken (onder de aortavertakking) komen niet in aanmerking tenzij uitzaaiingen in de botten zijn aangetoond middels een botscan;
* progressie op op zijn minst één behandellijn van anti-androgeen therapie van de tweede generatie (enzalutamide en/of abirateron acetaat/prednison) voor de behandeling van mCRPC;
* hebben niet meer dan 2 eerdere chemotherapieën ondergaan voor mCRPC. Patiënten mogen radium-223 gekregen hebben, dit telt niet mee als behandellijn voor eerdere chemotherapie;
* serumtestosteron *1,73 nmol/l (50 ng/dl);
* bilaterale orchidectomie of lopende androgeen deprivatie therapie met een gonadotropine vrijgevend hormoon (gonadotropin-releasing hormon, GnRH) agonist/antagonist (operatieve of medische castratie);
* progressieve aandoening bij de inschrijving, gedefinieerd middels 1 of meer van de onderstaande 3 criteria:
* minimaal 3 opeenvolgende stijgende PSA-waarden met een interval van op zijn minst 1 week tussen de bepalingen. De PSA-waarde bij de screening moet *2 *g/l (2 ng/ml) zijn indien alleen in aanmerking komend bij PSA-progressie;
* ziekteprogressie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1;
* ziekteprogressie in de botten zoals gedefinieerd door prostaatkankerwerkgroep 3 (Prostate Cancer Working Group 3, PCWG3) met 2 of meer nieuwe gemetastaseerde laesies op een botscan (bevestig onduidelijke resultaten met een andere beeldmodaliteit).
d. Gemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier:
* zijn eerder behandeld met op zijn minst 1 maar niet meer dan 2 eerdere cytotoxische chemotherapieën (inclusief op zijn minst één van de volgende: FOLFIRINOX of een behandeling met gemcitabine) tenzij hij/zij hier niet voor in aanmerking kwam of de patiënt deze behandelingen afwees;
* er moet geen sprake zijn van ziekteprogressie binnen 6 maanden na de start van een behandeling met platinum.
e. Een andere gevorderde vaste tumor:
* heeft op zijn minst 1 eerdere standaardbehandeling ondergaan, indien deze bestaat, passend bij het respectievelijke tumortype tenzij hij/zij hier niet voor in aanmerking kwam of deze behandelingen heeft afgewezen;
* patienten mogen geen ziekteprogressie hebben gehad binnen 6 maanden na initiatie van een platinum-bevattend regime.
* patiënten met niet-kleincellige longcarcinoom (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) met B-Raf proto-oncogeen (BRAF)V600-mutaties of met ALK en c-Ros oncogeen 1 (ROS1) translocaties/rearrangementen moeten de passende gerichte therapie hebben gekregen, zoals goedgekeurd door de passende gezondheidszorgautoriteit. Patiënten met activerende EGFR-mutaties (epidermale-groeifactorreceptor, EGFR) komen niet in aanmerking; niet-plaveiselcel histologieën moeten getest worden indien de EGFR-status onbekend is.
3. Een vers of recent tumorweefselmonster is beschikbaar van een diagnostische biopsie/operatie of een gemetastaseerd tumorbiopt is beschikbaar; het monster moet binnen 24 maanden vóór de inschrijving in het onderzoek verkregen zijn. Indien er alleen sprake is van botaandoeningen wordt een gearchiveerd tumorweefselmonster verkregen binnen 5 jaar vóór de inschrijving in het onderzoek geaccepteerd voor patiënten die geen prostaatkanker hebben en een vers botbiopt wordt geaccepteerd voor patiënten met alleen prostaatkanker. (Zie sectie 7.4.1 voor meer informatie).
4. Hebben een progressieve aandoening bij inschrijving in het onderzoek, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (uitgezonderd mCRPC, die moeten voldoen aan het criterium 2c hierboven).
5. Moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1 met op zijn minst 1 meetbare laesie die niet eerder bestraald is (voor patiënten met mCRPC is uitsluitend een niet-meetbare ziekte voldoende).
6. Leeftijd *18 jaar (uitgezonderd Japan, waar patiënten ouder dan 20 jaar moeten zijn).
7. ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, PS) van 0 of 1.
8. Adequate beemergfunctie (zonder hematopoëtische groeifactor of ondersteuning middels transfusie binnen 14 dagen vóór inschrijving in het onderzoek), inclusief:
a. absoluut aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) *1.500 cellen/mm3 of *1,5 x 109/l;
b. bloedplaatjes *100.000/mm3 of *100 x 109/l;
c. hemoglobine *9 g/dl (*5,6 mmol/l).
9. Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring van *30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault formule:
* CLCR={[(140*leeftijd) × gewicht)]/(72 x SCR)} × 0,85 (voor vrouwen), met CLCR (creatinineklaring) gemeten in ml/min, leeftijd in jaren, gewicht in kilogram (kg) en SCR (creatinine in het serum) in mg/dl;
* of zoals gemeten met een 24-uurs urinebeoordeling.
OPMERKING: Patiënten met matige nierinsufficiëntie (30-59 ml / min) zullen een verlaagde startdosis voor talazoparib. (Zie paragraaf 5.4.2).
10. Adequate leverfunctie, inclusief:
a. totaal bilirubine in het serum *1,5 × de bovenlimiet van normale waarde (upper limit of normal, ULN);
b. aspartaat- en alanine-aminotransferase (AST en ALT) *2,5 x ULN.
11. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de screening een negatieve zwangerschapstest of zwangerschapstest in het bloed hebben.
Vrouwen in de volgende categorieën worden niet beschouwd als vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP):
1. Premenopausale vrouw met 1 van de volgende:
* Gedocumenteerde hysterectomie;
* Gedocumenteerde bilaterale salpingectomie;
* Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie.
Voor personen met permanente onvruchtbaarheid als gevolg van een alternatieve medische oorzaak anders dan het bovenstaande (bijv. Mulleriaanse agenesis, androgeenongevoeligheid), moet de onderzoeker discretie toegepassen op het bepalen van studie-entry.
Opmerking: documentatie voor een van de bovenstaande categorieën kan afkomstig zijn van de site personeel beoordeling van de medische dossiers van de deelnemer, medisch onderzoek of medische geschiedenis interview. De documentatiemethode zou moeten zijn opgenomen in het medische dossier van de deelnemer voor de studie.;2. Postmenopauzale vrouw:;* Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als een leeftijd van 60 jaar of ouder of geen twaalfde maand zonder een andere medische oorzaak.
* Een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een **postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormoonsubstitutietherapie (HST) gebruiken.
* Vrouwen die HST gebruiken en bij wie de menopauzale status twijfelachtig is, moeten een van de niet-effectieve hormonale, zeer effectieve anticonceptie gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om de postmenopauzale periode te bevestigen
status voor studie-inschrijving.
12. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd informatie- en toestemmingsformulier dat aantoont dat de patiënt geïnformeerd is over alle pertinente aspecten van het onderzoek.
13. Bereid en in staat zijn om de afspraken voor de geplande bezoeken na te komen, en om het behandelingsplan, de laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures te volgen.

1. Eerdere behandeling met een PARP-remmer.
2. Eerdere immunotherapie met een anti PD 1, anti PD L1, anti PD L2 of anti CTLA 4 antilichaam.
3. Eerdere kankerbehandeling binnen 2 weken vóór de inschrijving in het onderzoek of eerdere bestralingstherapie binnen 2 weken vóór de inschrijving in het onderzoek. Eerdere palliatieve bestraling voor gemetastaseerde laesie(s) is toegestaan, mist dit op zijn minst 2 dagen vóór de inschrijving in het onderzoek is voltooid en er geen klinisch significante toxiciteiten verwacht worden (bijv. mucositis, oesofagitis).
4. Zware operatie binnen 4 weken vóór de inschrijving in het onderzoek.
5. Gebruik van immunosuppressiva op het moment van inschrijving in het onderzoek, MET UITZONDERING VAN de onderstaande toegestane steroïden:
a. intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden, oogdruppels of lokale injecties met steroïden (bijv. intra-articulaire injectie);
b. systemische corticosteroïden met fysiologische doses van *10 mg/dag of prednison of een equivalent hiervan;
c. steroïden as medicatie om overgevoeligheidsreacties te voorkomen (bijv. premedicatie voor een CT-scan).
6. Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksmiddel of een component van de formulering ervan, inclusief bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (Nationaal Kanker Instituut gemeenschappelijke Terminologiecriteria voor Bijwerkingen, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v4.03 Graad *3).
7. Bekende voorgeschiedenis van immuungemedieerde colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose.
8. Actieve of eerdere auto-immuunziekte die kan verslechteren bij gebruik van een immuunstimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of een te snel of te langzaam werkende schildklier waarvoor geen immunosuppressieve behandeling vereist is, komen in aanmerking voor deelname.
9. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
10. Binnen 4 weken vóór de inschrijving in het onderzoek een verzwakt vaccin gekregen hebben.
11. Diagnose van myelodysplasie (myelodysplastic syndrome, MDS).
12. Bekende symptomatische hersenuitzaaiingen waarvoor steroïden nodig zijn. Patiënten met een eerdere diagnose van hersenuitzaaiingen komen in aanmerking voor deelname indien ze vóór inschrijving in het onderzoek hun behandeling hebben afgerond en zijn hersteld van de acute effecten van de bestraling of operatie, op zijn minst 4 weken gestopt zijn met hun behandeling met corticosteroïden voor deze uitzaaiingen en neurologisch gezien stabiel zijn.
13. Deelname aan andere onderzoeken met een experimente(e)l(e) geneesmiddel(en) binnen 4 weken vóór de inschrijving in het onderzoek en/of tijdens deelname aan het onderzoek.
14. Persisterende toxiciteit die samenhangt met een eerdere behandeling (NCI CTCAE v4.03 Graad >1); maar alopecie en sensorische neuropathie Graad *2 of andere Graad *2 bijwerkingen die naar het oordeel van de arts geen veiligheidsrisico vormen, zijn acceptabel.
15. Bekende voorgeschiedenis van positieve uitslag op een test voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
16. Infectie met het hepatitis B virus (HBV) of hepatitis C virus (HCV) bij de screening (positieve HBV oppervlak-antigeen of HCV-RNA indien positief op anti-HCV antilichaamtest).
17. Actieve infectie waarvoor systemische behandeling nodig is. Kleine infecties, bijv. periodontale of urineweginfectie (urinary tract infection, UTI) die behandeld kunnen worden met een korte antibioticakuur zijn toegestaan.
18. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoening: cerebraal vasculair accident/beroerte (<6 maanden vóór de inschrijving in het onderzoek), myocardinfarct (<6 maanden vóór de inschrijving in het onderzoek), instabiele angina, congestief hartfalen (*New York Heart Association Classification Klasse II) of een ernstige hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is.
19. Huidig of verwacht gebruik van sterke P-gp-remmers binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie, of verwacht gebruik tijdens het onderzoek. Raadpleeg voor een lijst met sterke P-gp-remmers Paragraaf 5.7.10.
20. Het niet kunnen doorslikken van capsules, bekende intolerantie voor talazoparib of de hulpstoffen ervan, bekend malabsorptiesyndroom of andere aandoening waardoor de opname van talazoparib gehinderd kan worden.
21. Bisfosfonaat of denosumab dosering die niet stabiel was (d.w.z. niet hetzelfde) gedurende op zijn minst 2 weken vóór de inschrijving in het onderzoek voor patiënten die deze behandelingen krijgen.
22. Een andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoening inclusief recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordneiging of -gedrag of afwijkende laboratoriumwaarde die het risico dat samenhangt met onderzoeksdeelname of met de toediening van het onderzoeksmiddel kan vergroten of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
23. Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de inschrijving in het onderzoek, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom, borst-, blaas- of baarmoederhalscarcinoom in situ, low-grade (Gleason *6) prostaatkanker onder toezicht zonder plannen voor een behandeling (bijv. operatie, bestraling of castratie) of andere laag-risico tumoren in een vroeg stadium.
24. Zwangere vrouwelijke patiënten, vrouwelijke borstvoeding gevende vrouwen en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om een methode van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken zoals uiteengezet in dit protocol tijdens de behandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis avelumab en voor ten minste 7 maanden na de laatste dosis talazoparib; vruchtbare mannelijke patiënten met vrouwelijke partners van reproductief potentieel of zwangere partners, die geen condoom willen gebruiken (zelfs na vasectomie) tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis talazoparib.
25. Onderzoekspersoneel van het centrum dat direct betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek, en hun familieleden, medewerkers van het centrum die anderszins onder toezicht staan van de onderzoeker of patiënten die werknemers zijn van Pfizer, met in begrip van hun familieleden, en die rechtstreeks bij de uitvoering van het onderzoek zijn betrokken.