Een fase 3, gerandomiseerde, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd, multi-center onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van octreotide capsules te beoordelen bij patienten die voorheen injecties met somatostatine receptor ligands verdroegen en hiermee biochemisch onder controle waren.

Acromegalie is een zeldzame stoornis met disproportionele skelet, weefsel, en
orgaangroei voortkomend uit hyperuitscheiding van groeihormoon (GH) en
insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1). De verhoogde GH en IGF-1 waarden leiden
ook naar een grote verscheidenheid aan cardiovasculaire, ademhalings-,
endocriene, en metabole co-morbiditeit. Bij meer dan 95% van gevallen wordt de
etiologie toegekend aan een GH-producerende goedaardige hypofyse adenoom
(Ben-Shlomo and Melmed, 2008; Melmed, 2009; Melmed et al., 2009).
Behandelingsopties voor acromegalie houden in operatieve resectie van het
hypofyse-adenoom, bestraling en medicatie om GH en IGF-1 niveaus te reduceren
tot normale waarden. Momenteel zijn er drie medicatieklassen beschikbaar voor
de behandeling van acromegalie: somatostatine receptor ligands (SRLs) of
somatostatine analogen (octreotide, lanreotide en pasireotide), dopamine
agonisten (bromocriptine en cabergoline), en een GH receptor antagonist
(pegvisomant) (Melmed et al., 2009; Melmed et al., 2014). SRLs zijn
tegenwoordig de meest gebruikte medicatie om acromegalie te controleren.
Chiasma heeft octreotide capsules ontwikkeld, een nieuwe verschijningsvorm van
octreotide voor orale afgifte. Het is een enterisch omhulsel gevuld met een
olie-achtige suspensie van onveranderde octreotide, gemengd met substanties die
zorgen voor een tijdelijke verhoging van permeabiliteit (transient permeability
enhancer (TPE®) 1. Door het enterische omhulsel kan de capsule de maag passeren
en uiteenvallen als het de hogere pH van de dunne darm bereikt om de inhoud van
de octreotide capsule vrij te geven.
Octreotide capsules zouden voordelen kunnen bieden t.o.v. voorloper therapie.
Het klinische programma heeft laten zien dat ocreotide capsules een gunstig
risico/voordeel profiel hebben. Het heeft aangetoond een veilige en werkzame
therapie te zijn voor acromegalie patiënten die eerder behandeld zijn geweest
met somatostatine analoog injecties en vervullen een belangrijke behoefte bij
deze patiëntpopulatie waar nog niet aan tegemoetgekomen was.
In een brief aan de sponsor heeft de Amerikaanse registratie-overheid (FDA) wel
aangegeven dat er een omissie zit in het onderzoeksdossier. Chiasma dient
middels een nieuw klinisch onderzoek substantieel bewijs te leveren dat
behandeling van acromegalie patiënten met ocreotide capsules die effecten
oplevert die het claimt bij aanbevolen gebruik. Het studie-design, de
uitvoering van de studie en de primaire analyse dient de bias te minimaliseren
zodat een gemeten effect slechts is terug te voeren naar tot de octreotide
capsules en niet naar een verstorende factor confounder). De FDA beveelt ten
zeerste aan dit middels een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo
gecontroleerde studie te doen.

* Om behoud van biochemische controle van octreotide capsules te onderzoeken en
te vergelijken met die van placebo bij patiënten met acromegalie, die voorheen
biochemische controle op SRLs lieten zien.
* Om behoud van biochemische controle, gebaseerd op GH, van octreotide capsules
te vergelijken met die van placebo.
* Om het veiligheidsprofiel van octreotide capsules te vergelijken met placebo
capsules.

Voor de extensie studie geldt de volgende doelstelling:
* Het bepalen van de werkzaamheid en veiligheid van ocreotide capsules op lange
termijn bij patiënten met acromegalie.

Dit is een fase 3, gerandomiseerde, dubbel-blind, placebo gecontroleerde,
multicenter studie om de werkzaamheid en veiligheid van octreotide capsules te
beoordelen bij patiënten die voorheen injecties met somatostatine receptor
ligands verdroegen en hiermee biochemisch onder controle waren.
De hoofdstudie zal uit drie fases bestaan: een Screeningsfase (van maximaal 8
weken), een dubbel-blinde behandelingsfase (36 weken) en een Follow-up fase
(van maximaal 12 weken).
Voor geschikte patiënten is er een Extensie Behandelingsfase van minimaal een
jaar, en die zal blijven duren totdat de studiemedicatie commercieel
beschikbaar is in het desbetreffende land of als de Sponsor besluit om de
studie te beëindigen.
Een sturende commissie (SC) zal als raadgevend orgaan voor de sponsor dienen om
overzicht op de studie-uitvoering te behouden en om een succesvolle uitvoering
te steunen.
Een Onafhankelijke Data Monitoring Commissie (IDMC) zal acteren in een
raadgevende hoedanigheid voor de sponsor om patiëntveiligheid te monitoren
gedurende de studie.
Meer expliciete uitleg omtrent het studiedesign volgt in de 'Interventie'
sectie.

Na een maximaal 8-weken durende Screeningsfase worden geschikte patiënten, die biochemisch gecontroleerd zijn (gedefinieerd als IGF-1 > 1.0 × ULN), gerandomiseerd naar een groep die maximaal 36 weken (DPC) zullen worden behandeld met octreotide capsules of placebo capsules. Patiënten die tijdens de 36 weken een verslechtering te zien geven in symptomen of IGF-1 waarden, zullen door de behandelend arts terug worden gezet op de SRL injecties en gevraagd de 36 weken af te ronden volgens protocol. Patiënten die de hoofdstudie (Screening, en DPC), volledig hebben doorlopen (al dan niet op capsules danwel op de SRL injecties) en voldoen aan bepaalde criteria, wordt aangeboden aan de Studie Extensie fase deel te nemen. Hierbij zullen zij octreotide capsules ontvangen voor minimaal een jaar en eventueel langer tot het product geregistreerd en verkrijgbaar is in het betreffende land, of de sponsor besluit de studie te beëindigen. Patiënten die de 36 weken niet hebben afgerond volgens protocol, en patiënten die niet aan de Studie Extensie fase willen deelnemen, zullen 2 follow-up bezoeken afleggen. Zij zullen terugkeren naar hun behandeling van voor de studie.

Bijwerkingen van octreotide capsules komen overeen met het bekende
veiligheidsprofiel van ocreotide maar zonder de reacties op de insteekplek.
Geen nieuwe AE's m.b.t. de nieuwe formule of verandering in toedieningsweg
werden ontdekt in het klinische (en non-klinische) ontwikkelingsprogramma. De
meest voorkomende lichaamssystemen (SOC) geassocieerd met de gerapporteerde
AE's, waren gastro-intestinale stoornissen, zenuwstelsel stoornissen en
spier-skelet en bindweefsel stoornissen, overeenkomend met het bekende
veiligheidsprofiel van octreotide.
De volgende bijwerkingen afhankelijk van hoe gewoon of zeldzaam ze zijn, zouden
veroorzaakt kunnen worden door orale octreotide in de studie: Veel voorkomend
(komt bij meer dan 10 van de 100 patiënten voor): misselijkheid, diarree,
hoofdpijn, pijn in uw gewrichten, zwakte, gezwollen voeten en enkels,
buitensporig zweten. Minder vaak voorkomend (komt bij 5-10 van de 100 patiënten
voor): indigestie, overmatige gasvorming in uw maag, buikpijn, opgeblazen
gevoel van de buik, braken, zwak voelen, rugpijn, vermoeidheid, verkoudheid,
griep, infectie van bovenste luchtwegen, hypertensie, galstenen.
Vaak gemelde bijwerkingen gemeld met octreotide-injecties omvatten ook
verhoogde bloedglucose, verlaagde bloedglucose, verlaagd schildklierhormoon en
mogelijk effect op hartritme en hartslag (geleidingsafwijkingen).
In studies met Octreotide capsules die al beëindigd zijn, begonnen bijwerkingen
gerelateerd aan de spijsvertering gewoonlijk binnen 8 weken van
behandelingsstart en duurden kort.
Vier patiënten hadden ernstige bijwerkingen (die ziekenhuisopname vereisten)
die werden beoordeeld als mogelijk gerelateerd aan ocreotide capsules. 3 hadden
galstenen en één patiënt had geelzucht (geel wordende huid) en verhoogde
leverenzymen (indicatief voor schade aan levercellen). Deze bijwerkingen werden
ook gerapporteerd met ocreotide injecties. Het is onbekend of deze bijwerkingen
meer of minder vaak optreden met ocreotide capsules vergeleken met ocreotide
injecties.
De risico's/bijwerkingen die gezien werden door het gebruik van cabergoline
omvatten: Voorkomend bij meer dan 1 op 100 patiënten: misselijkheid, hoofdpijn,
duizeligheid, constipatie, zwakte/gebrek aan energie, vermoeidheid, buikpijn,
sufheid/slaperigheid, balansstoornis/licht in het hoofd, depressie, intense of
ongewone verlangens.

MOGELIJKE RISICO'S EN ONGEMAKKEN DIE AAN BLOEDPRIKKEN GERELATEERD WORDEN.
Gedurende deze studie zullen kleine hoeveelheden bloed geprikt worden uit een
ader en gebruikt voor testen die artsen helpen beoordelen hoe het met patiënten
gaat. Bloedprikken kan pijn veroorzaken op de plek waar de naald naar binnen
gaat en er is een klein risico op een blauwe plek of infectie op de plek waar
de naald naar binnen gaat. Sommige mensen worden duizelig, hebben een maag die
van streek is, of vallen flauw als bloed geprikt wordt.

VOORTPLANTINGSRISICO'S
Mannen die kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen
geboortebeperkingsmethoden te gebruiken. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen,
moeten een bloedtest ondergaan die laat zien dat ze niet zwanger zijn, voordat
ze in de studie kunnen worden opgenomen. Ze krijgen ook een
zwangerschapsbloedtest als ze naar het ziekenhuis komen voor hun studievisite
aan het einde van elke studiefase. Als ze zwanger kunnen worden, moeten ze
ermee instemmen geboortebeperkende methoden toe te passen.