Een gerandomiseerd, dubbelgeblindeerd, placebo-gecontroleerd, enkelvoudig en meervoudig oplopend dosisonderzoek om de veiligheid, tolerantie, farmacokinetiek en farmacodynamiek van BMS-986224 te evalueren bij gezonde personen en patiënten met chronische hartfalen

Deel A en B
- Mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers in de leeftijd tussen 18 en 55 jaar, vrouwelijke vrijwilligers mogen niet vruchtbaar zijn, bij het screenen.
bij screening.
- BMI van 18,0 tot 30,0 kg / m2, inclusief, bij het screenen. BMI = gewicht (kg) / lengte m2.;Deel C
1. Ondertekend toestemmingsformulier
2. De patiënten moeten bereid zijn om aan het onderzoek deel te nemen en het informatie- en toestemmingsformulier ondertekenen.
3. De patiënten moeten bereid en in staat zijn om mee te werken aan alle onderzoek specifieke activiteiten en bezoeken.
4. Mannen en vrouwen die bij het geschiktheidsonderzoek 18 jaar of ouder zijn; vrouwelijke proefpersonen mogen niet vruchtbaar zijn (zie inclusiecriterium 12).
5. Een BMI van 18,0 tot en met 35,0 kg/m2 bij het geschiktheidsonderzoek. BMI = gewicht (kg)/lengte x lengte (m2).
6. New York Heart Association-functionele classificatie klasse II of III.
7. EF linker ventrikel <45% en >25% op basis van bepaling met cardiale MRI binnen 3 maanden van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of EF linker ventrikel <40% en >25% op basis van bepaling met een echocardiogram bij het geschiktsheidsonderzoek of binnen 3 maanden vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Geen myocardinfarct in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel, geen andere acute cardiovasculaire (CV) voorvallen of ziekenhuisopnames (inclusief bezoeken aan de spoedeisendehulpafdeling) voor CV oorzaken in 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel, en het hartfalen is naar het oordeel van de onderzoeker stabiel (raadpleeg ook exclusiecriterium nr. 21 voor deel C).
9. Stabiel ingesteld op een therapie voor hartfalen (HF) volgens de richtlijnen (daarbij kan er sprake zijn van gebruik van diuretica, ACE-remmer, ARB's, een angiotensinereceptor-neprilysineremmer [ARN-remmer], MRA's en β-blokkers al naargelang die worden verdragen) en stabiel ingesteld op geneesmiddelen voor andere chronische bijkomende ziekten (voor zover goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI) en de PRA Medical Monitor, waarbij de dosis van deze geneesmiddelen in de maand voorafgaand aan de start met het onderzoeksgeneesmiddel niet is gewijzigd.
10. Bij het geschiktheidsonderzoek is de waarde voor NT-proBNP >= 300 pg/ml (35 pmol/l) of de waarde voor BNP >= 100 pg/ml (29 pmol/l).
11. Regelmatig sinusritme bij het geschiktheidsonderzoek en geen atriumfibrilleren in de afgelopen 12 maanden.
12. Een postmenopauzale vrouw (12 maanden of langer amenorroe en ouder dan 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken). Bij vrouwen jonger dan 55 jaar moet de FSH bij het geschiktheidsonderzoek >40 mIE/ml zijn.
13. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
14. Mannen moeten voldoen aan een van de volgende criteria:
Een man die seksueel actief is bij een vrouw die zwanger kan worden, moet instemmen met de instructies voor de anticonceptiemethode(n) die tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste dosis moet(en) worden gebruikt. Daarnaast moeten mannelijke proefpersonen bereid zijn om af te zien van spermadonatie tijdens de bovengenoemde periode.

Lijdend aan hepatitis B, hepatitis C, kanker of HIV/AIDS. Indien gedurende de 90 dagen voorafgaand aan de start van dit onderzoek aan een ander geneesmiddelenonderzoek is deelgenomen. Indien bloed is gegeven (deel A & B) / meer dan 100 mL (deel C) gedurende de 60 dagen voor start van dit onderzoek. Indien gedurende de 10 maanden voor de start van dit onderzoek meer dan 1.5 liter bloed is gegeven (mannelijke) / 1 liter (vrouwelijke patient)
Wij verwijzen naar punt 9.3.2 van het protocol voor een compleet overzicht van alle exclusiecriteria.;Deel C:
1. Huidige of recente (binnen 3 maanden van de toediening van de onderzoeksbehandeling) gastro-intestinale aandoening die van invloed kan zijn op de absorptie. Patiënten die lijden aan een episode van acute gastro-enteritis zonder onderliggende chronische GI-aandoening kunnen worden ingeschreven als het acute voorval meer dan 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel plaatsvond.
2. Grote operatie binnen 4 weken van de (eerste) toediening van de onderzoeksbehandeling.
3. Donatie of verlies van meer dan 100 ml bloed binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel. Verlies van meer dan 1,5 l bloed (voor mannelijke proefpersonen)/meer dan 1,0 l bloed (voor vrouwelijke proefpersonen) in de 10 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel in het huidige onderzoek.
4. Venapunctie is niet mogelijk en/of wordt niet verdragen.
5. Niet van toepassing op basis van protocolaanpassing 4: Proefpersonen die binnen 6 maanden van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel hebben gerookt of producten hebben gebruikt om te stoppen met roken of producten die nicotine bevatten (waaronder onder meer e-sigaret, pijp, sigaar, pruimtabak, nicotinepleister, nicotinetablet, nicotinekauwgom, varenicline, bupropion).
6. Drugsmisbruik of drugsverslaving (inclusief cannabisproducten) binnen één jaar van het geschiktheidsonderzoek.
7. Positieve test op drugs bij het geschiktheidsonderzoek of de opname op de CRU (opiaten, methadon, cocaïne, amfetaminen [inclusief ecstasy], cannabinoïden of barbituraten). Elke positieve screentest op drugs zal worden besproken met de medisch toezichthouder voor verdere opvolging; de patiënt kan ondanks een positieve screentest op drugs in urine in aanmerking komen voor het onderzoek indien de hoofdonderzoeker en medisch toezichthouder hiermee akkoord gaan.
8. Gemiddeld alcoholgebruik van meer dan 21 eenheden per week (1 eenheid alcohol is gelijk aan 250 ml bier, 100 ml wijn of 35 ml sterkedrank).
9. Deelname aan een geneesmiddelenonderzoek of behandeling met een experimenteel geneesmiddel of placebo binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel in het huidige onderzoek.
10. Een contra-indicatie voor het ondergaan van MRI-scans (bijv. claustrofobie, geïmplanteerde medische hulpmiddelen, etc.).
11. Systolische bloeddruk >180 mmHg of <100 mmHg.
12. Hartfrequentie < 50 slagen per minuut (bpm) of > 90 bpm bij het geschiktheidsonderzoek of voorafgaand aan de randomisatie. Een patiënt komt in aanmerking als deze naar het oordeel van de hoofdonderzoeker klinisch stabiel is en als de hartslag in rust ten minste 50 bpm en maximaal 90 bpm is bij de beoordeling van vitale functies tijdens zowel het geschiktheidsbezoek als het bezoek op Dag -1 (of op Dag 1 voorafgaand aan dosering als de patiënt zich op Dag 1 in plaats van Dag -1 in de kliniek meldt), ongeacht de hartslag die op het ECG wordt weergegeven.
13. Atriale ritmestoornis (fibrilleren, fladderen) bij het geschiktheidsonderzoek of voorafgaand aan de randomisatie.
14. Significante ventriculaire ritmestoornis (bijv. doubletten, tripletten of VT-runs met 6 opeenvolgende slagen of meer) bij baseline of screening ECG. Onthoud dat een geschiedenis van (voor screening) doubletten, tripletten of niet-aanhoudende VT (minder dan 6 opeenvolgende slagen) de patient niet uitsluit van deelname aan de studie.
15. Aanwezigheid van pacemaker/implanteerbare cardioverter-defibrillator/pacemaker voor cardiale resynchronisatietherapie.
16. Steunhart of eerdere harttransplantatie.
17. Een linkerventrikelaneurysma of intracardiale trombus.
18. Hartklepprothese.
19. Huidige behandeling met antiaritmische middelen. Voor dit onderzoek zijn bètablokkers (met uitzondering van sotalol) en digoxine toegestaan.
20. Ziekenhuisopname voor acuut gedecompenseerd hartfalen in de 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Ziekenhuisopname voor coronaire revascularisatie of instabiele angina in de 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of ziekenhuisopname voor acuut myocardinfarct (myocardinfarct met verhoogd ST-segment [STEMI] of myocardinfarct zonder verhoogd ST-segment [NSTEMI]) in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
22. Geschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval of een beroerte in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Behandeling met intraveneuze inotrope therapie (dobutamine, milrinon, levosimendan) in de voorafgaande 3 maanden of geplande behandeling met deze middelen gedurende het onderzoek.
24. Eerdere transplantatie van een vast orgaan.
25. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 45 ml/min/1.73 m2.
26. Ernstige anemie op basis van een gedocumenteerde hemoglobinewaarde < 9 g/dl (< 5,59 mmol/l).
27. Leverziekte gedefinieerd als aanwezigheid van cirrose met tekenen van portale hypertensie, zoals varices, of met encefalopathie.
28. Afwijkende leverwaarden, zoals totaal bilirubine > 2 mg/dl (> 51 µmol/l) of significant verhoogde leverenzymen (ASAT, ALAT > 3 x ULN) of serumalbumine <3,5 g/dl.
29. Naar het oordeel van de PI een aandoening die niet klinisch stabiel is.
30. NYHA-klasse IV
31. Ernstige bijkomende niet-cardiovasculaire ziekte, waarbij de levensverwachting van de patiënt naar het oordeel van de PI < 3 maanden is.
32. Bij bloedonderzoek positief voor antilichamen tegen hepatitis C, het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) 1 of 2.
33. Bekend met allergie voor BMS-986224 of verwante samenstellingen.
34. Bekend met een sterke geneesmiddelenallergie (zoals anafylaxie of hepatatoxiciteit)
35. Niet kunnen voldoen aan de eisen met betrekking de protocolprocedures, beoordelingen, beperkingen en niet-toegestane behandelingen.
36. Medewerkers van PRA of de opdrachtgever.
37. Niet van toepassing op basis van protocolaanpassing 4: Eerdere behandeling met BMS-986224.
38. Niet van toepassing op basis van protocolaanpassing 4: Gebruik van uitsluitend op recept verkrijgbare geneesmiddelen of vrij verkrijgbare maagzuurremmers binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, uitgezonderd de geneesmiddelen die zijn goedgekeurd door de PI en de PRA Medical Monitor.
39. Gebruik van inhalatieglucocorticoïden, orale of intraveneuze glucocorticoïden binnen 3 maanden of gebruik van voorgeschreven topische glucocorticoïden binnen 6 weken van de onderzoeksbehandeling.
40. Niet van toepassing op basis van protocolaanpassing 4: Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen (voorschriftplichtig, vrij verkrijgbaar, kruidengeneesmiddelen) buiten de behandelingsschema's voor HF en chronische bijkomende ziekten volgens de zorgstandaard waarop de patiënten stabiel zijn ingesteld tijdens het onderzoek, tenzij die worden voorgeschreven door de onderzoeker voor behandeling van specifieke klinische voorvallen.
41. Niet van toepassing op basis van protocolaanpassing 4: Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterke inductoren van CYP3A4 of sterke remmers of sterke inductoren van OATP zijn, binnen 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek en gedurende het onderzoek. Patiënten die stabiel zijn ingesteld op geneesmiddelen volgens de zorgstandaard die matige remmers of matige inductoren van CYP3A4 of OATP zijn, worden al dan niet goedgekeurd voor gebruik door de PI en de PRA Medical Monitor. Sterke CYP3A4-remmers zijn toegestaan.
42. Niet van toepassing op basis van protocolaanpassing 4: Consumptie van voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van de cytochroom P450-enzymen (CYP-enzymen) moduleren (bijv. producten van grapefruit of grapefruitsap, pompelmoessap, stervrucht of zure sinaasappel) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot na het ontslag in de laatste behandelingsperiode.
43. Vrouwen die zwanger kunnen worden.
44. Gelijktijdige medicatie (met voorschrift, vrij verkrijgbaar of kruidenmiddelen) buiten de stabiele standaardzorgregimes voor HF en chronische comorbiditeiten, tenzij door de onderzoeker voorgeschreven voor behandeling van specifieke klinische voorvallen tijden het onderzoek; EN gelijktijdige medicatie in de vorm van sterke CYP3A4-opwekkers (d.w.z. rifampicine, sint-janskruid, enz.), in de 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek en gedurende het onderzoek toegediend. Gebruik van stabiele matige CYP3A4-opwekkers in de standaardzorg zal door de hoofdonderzoeker en de medisch toezichthouder van PRA voor patiënten worden vrijgegeven.