Een open-label, voor het eerst bij mensen uitgevoerd fase 1-dosisescalatieonderzoek naar TAK-164, een antilichaam-geneesmiddelconjugaat, bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale kankers met guanylaatcyclase-C expressie

Wetenschappelijke achtergrond
Chemotherapie bij kanker die is gebaseerd op antilichamen in de vorm van
antilichaam-geneesmiddelconjugaten (antibody-drug conjugates, ADC's) kan
therapeutische indices verbeteren, omdat het de mogelijkheid biedt om de
werkzaamheid te vergroten en de systemische toxiciteit te verminderen. Nadat de
ADC door de tumorcel is opgenomen en getransporteerd naar het lysosomaal
compartiment, geeft enzymatische splitsing van de chemische drager het
cytotoxisch geneesmiddel vrij [4]. In een poging ADC-technologie breder te
kunnen inzetten bij de behandeling van gastro-intestinale (GI) maligniteiten,
heeft Takeda Pharmaceuticals Inc (Takeda) TAK-164 ontwikkeld, een nieuwe ADC
die zich richt op guanylaatcyclase (GCC) en die bestaat uit een humaan
monoklonaal antilichaam (mAb) dat zich specifiek richt op GCC, een krachtig
cytotoxisch middel, en een drager. Eerdere en lopende klinische studies, die
een op ADC gebaseerde behandeling beoordelen in combinatie met een ander
cytotoxisch middel, monomethyl auristatine E, hebben veelbelovende resultaten
opgeleverd [5]. Het werkingsmechanisme van TAK-164 zou moeten resulteren in
krachtige doelafhankelijke vernietiging van tumorcellen met GCC-expressie.

Behandelde ziekte
TAK-164 wordt ontwikkeld om als standaardbehandeling te dienen in de
gemetastaseerde en ondersteunende setting voor patiënten met GI kankers met
GCC-expressie.
De expressie van GCC wordt gehandhaafd over het gehele spectrum van colorectale
adenomen en carcinomen [6,7]. Ook is GCC-expressie waargenomen in lymfeknopen
die gemetastaseerde cellen bevatten, en wordt het onderzocht als mogelijke
marker voor een nauwkeuriger vaststellen van het ziektestadium [8]. Als
aanvulling op colorectal carcinoom (CRC) zijn andere GI maligniteiten met
expressie van GCC geïdentificeerd, zoals maag-, slokdarm-, dunne darm-, en
alvleeskliercarcinomen.

Onderzoeksmiddel
TAK-164, een nieuwe ADC, bestaat uit een mAb dat zich specifiek richt op GCC,
samen met een cytotoxisch DNA-beschadigend agens met een peptide als drager.
TAK-164 is ontworpen om te worden opgenomen door tumorcellen en daar het
cytotoxisch middel vrij te maken, welke zich bindt aan DNA om vervolgens te
resulteren in beschadigd DNA als gevolg van alkylatie; uiteindelijk leidt dit
tot apoptose en celdood.
We vinden GCC-expressie in het gehele maagdarmkanaal terug en dit speelt een
belangrijke rol bij het behoud van vloeistof ion homeostase en genomische
integriteit in darmcellen. GCC bindt zich aan de endogene liganden, guanylin en
uroguanyline, evenals aan het hittebestendige enterotoxine [45,46]. In normale
epitheel cellen is GCC gelokaliseerd op de apicale zijde van darmepitheel. Deze
anatomisch afgebakende locatie kan worden bereikt vanaf de luminale zijde, maar
als gevolg van de aanwezigheid van Tight Junctions in het epitheel niet vanuit
het vasculaire deel [47]. De anatomisch afgebakende apicale lokalisatie is
gewijzigd bij maligne darmcellen waarbij de normale weefselstructuur en Tight
Junctions zijn verstoord. Een systemische intraveneuze (IV) toediening van
TAK-164 die zich richt op GCC zou daarom zowel primaire als gemetastaseerde GI
carcinomen moeten treffen zonder invloed te hebben op normale epithelia (waar
het geneesmiddel de GCC niet kan bereiken). Door toegang te verkrijgen tot
maligne cellen maar niet tot normale GI cellen als gevolg van GCC lokalisatie
en Tight Junctions, wordt verwacht dat TAK-164 de werkzaamheid van
behandelingen vergroot, terwijl het de toxiciteit ervan vermindert.
In een brede variatie aan GI kankercellen met GCC-expressie heeft TAK-164
antitumor-activiteit aangetoond op picomolair niveau. Op basis van preklinische
studies wordt van TAK-164 verwacht dat het een beheersbaar veiligheidsprofiel
zal vertonen (zoals beschreven in rubriek 4.6) bij toediening via IV aan
patiënten.
Preklinische studies zijn afgerond om de flexibiliteit van de dosis en het
schema van TAK-164, die in de klinische setting konden worden gebruikt, te
verfijnen ter ondersteuning van de toediening van TAK-164 als monotherapie in
het kader van dit onderzoek, evenals een daaropvolgende combinatiestudie.
Tijdens niet-klinische studies zijn diverse farmacodynamische biomarkers
gevonden die gemoduleerd zijn in reactie op TAK-164 als single-agent. Het
betreft onder andere gamma-H2AX en Chk1. Robuuste en langdurige toenames van
beide markers zijn waargenomen bij menselijke tumor xenograften. De toenames
werden behouden gedurende langer dan 24 uur als reactie op verschillende doses
TAK-164.
Studies die een bereik van respons over een spectrum van
tumorxenotransplantaten evalueerden, alsook de variabiliteit bij uitgangswaarde
van GCC-expressie in menselijke tumoren, suggereren dat een meerderheid van
tumormodellen die reactie vertoonden op behandeling met TAK-164 over het
algemeen een GCC H-score hadden van hoger of gelijk aan 100.

Primaire doelstelling:
* Evalueren van de veiligheid van TAK-164 en bepalen van de MTD en/of RP2D.

De secundaire doelstellingen in deel C (deelonderzoek voor beeldvorming) zijn
als volgt:
* Bepalen van de biologische distributie van 89Zr-TAK-164 bij patiënten met
mCRC en/of gemetastaseerde gastrische carcinomen.
* Bepalen van de tumor-targeting van 89Zr-TAK-164.
* Bepalen van de dosimetrie van 89Zr-TAK-164.

Dit is een niet-gerandomiseerd, open-label fase 1-onderzoek in meerdere centra
naar TAK-164 bij patiënten met gevorderde guanylaatcyclase-C (GCC)-positieve
gastro-intestinale (GI) kanker voor wie standaardbehandeling niet langer
effectief is of geen standaardbehandeling beschikbaar is. In dit onderzoek zal
TAK-164 voor het eerst bij mensen worden toegediend. In het
dosisescalatiegedeelte van het onderzoek (deel A) zal de patiëntpopulatie
bestaan uit volwassenen van 18 jaar en ouder met enige vorm van GI-maligniteit
met GCC-expressie voor wie standaardbehandeling niet langer effectief is of
geen standaardbehandeling beschikbaar is. De maximaal getolereerde dosis (MTD)
en/of de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) zullen worden geschat in deel A. In de
uitbreidingsgroep (deel B) zullen patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) en
gastrisch carcinoom worden ingeschreven voor de RP2D. In de uitbreidingsgroep
(deel C * deelonderzoek voor beeldvorming), zullen patiënten met CRC en
gastrisch carcinoom worden ingeschreven voor de aanbevolen dosis voor
beeldvorming (RID, *recommended imaging dose*).
Dit onderzoek is opgezet om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek
(PK) te bepalen en om een MTD en/of RP2D voor TAK-164 te bepalen die veilig kan
worden toegediend bij patiënten met gevorderde GCC-positieve GI-kanker. Het
onderzoek kan eveneens bijdragen aan het definiëren van een behandelingsvenster
voor TAK-164, gebaseerd op de bereikte farmacodynamiek en systemische
blootstelling in het geëvalueerde dosisbereik. Er kunnen naar verwachting
ongeveer 100 patiënten worden ingeschreven, inclusief de escalatiefase (deel
A), de uitbreidingsfase (deel B) en het deelonderzoek voor beeldvorming (deel
C).
Na inschrijving in het onderzoek zullen de patiënten de TAK-164 behandeling
intraveneus (IV) toegediend krijgen op dag 1 van elke behandelingscyclus van 21
dagen of om de 3 weken (Q3W).

Deelonderzoek voor beeldvorming (deel C, zal enkel in Nederland worden
uitgevoerd)
Maximaal 25 patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) en/of
gastrisch carcinoom met GCC-expressie zullen in maximaal 2 onderzoekscentra in
Nederland worden ingeschreven om de biologische distributie in-vivo en de
tumor-targeting van zirconium 89 (89Zr)-TAK-164 te bepalen aan de hand van
positronemissietomografie (PET). Daarnaast zal de relatie tussen
tumor-targeting van 89Zr-TAK-164 en door PET bepaalde respons op
18-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) en respons volgens RECIST versie 1.1, en de
relatie tussen 89Zr-opname en GCC-expressie worden onderzocht in tumorweefsels
en andere biomarkers. Op basis van de gegevens die voortkomen uit het
dosisescalatiegedeelte (deel A) en in afspraak tussen de onderzoeker van het
centrum en de sponsor, zal deel C van start gaan met een dosis waarvan wordt
geoordeeld dat die veilig is en behandelingspotentieel heeft (RID).
Er zullen eerst ongeveer 6 patiënten (inclusief 3 dosimetriepatiënten) worden
ingeschreven voor dosimetrie en beeldvormingsoptimalisatie (DIO, dosimetry and
imaging optimization). Deze DIO-subgroep zal enkel 89Zr-TAK-164 (massadosis
<50% van de RID) in de 14 dagen voorafgaand aan de eerste regulier geplande
onderzoeksdosis op dag 1 van cyclus 1 en een tweede toediening van 89Zr-TAK-164
op dag 1 van cyclus 1 in combinatie met niet-geëtiketteerd TAK-164 aan een
maximale massadosis van 100% van de RID ontvangen. Beeldvorming zal 1 uur na
einde van infusie (EOI, end of infusion) van de eerste toediening van
89Zr-TAK-164 voor dosimetrie bij de eerste 3 patiënten en op 2 tijdstippen
tussen dag 2 en dag 7 na EOI bij alle patiënten worden uitgevoerd. Tijdstippen
voor beeldvorming en de massadosis TAK-164 kunnen aangepast worden om de
beeldvormingsomstandigheden te optimaliseren. Er zullen maximaal 19 extra
patiënten in deel C worden ingeschreven voor ontvangst van een enkelvoudige
dosis 89Zr-TAK-164 op dag 1 van cyclus 1, naast de voor optimale beeldvorming
bepaalde, niet-geëtiketteerde TAK-164. Wanneer de RP2D van TAK-164 is bepaald,
kan voor patiënten in deel C die TAK-164 aan een RID kregen die lager is dan de
RP2D van TAK-164, dosisescalatie naar de RP2D worden gedaan bij afwezigheid van
ziekteprogressie of onaanvaardbare, met de behandeling verband houdende
toxiciteit. De beslissing hieromtrent wordt genomen door de onderzoeker, met
goedkeuring van de sponsor. Als niet de volledige RID/RP2D wordt toegediend op
dag 1 van cyclus 1, zal het restant worden verstrekt na de tweede verkregen
beeldvorming. Patiënten in deel C zullen verder worden behandeld met de
RID/RP2D van TAK-164 op dag 1 van cyclus 2 en daarna.

TAK-164 wordt toegediend via een infuusnaaldje in de ader; de toediening kan tot 90 minuten duren. De patiënt ontvangt het onderzoeksmiddel op dag 1 van elke behandelingscyclus. Elke behandelingscyclus is 21 dagen. Voor de eerste behandelingscyclus kan de dosis in de eerste week over meerdere doses worden verdeeld. Dit is om de scanningprocedure te optimaliseren om het studiegeneesmiddel in het lichaam te detecteren. Als de dosis die de patiënt krijgt lager is dan wat later beschouwd wordt als de aanbevolen dosis, kan de dosis verhoogd worden op aanbeveling van de behandelend arts en met goedkeurig van Takeda. De patiënt kan tot 12 behandelingscycli krijgen als de arts van mening is dat dit nuttig is. Men zal de patiënt vragen om na de eerste toediening ongeveer 8 uur in het ziekenhuis te blijven en bij de daarop volgende cycli gedurende 2 uur zodat hij/zij kan worden geobserveerd. Het kan daarom volgens de standaardzorg van het centrum en afhankelijk van de timing van de beoordeling nodig zijn om 1 tot 2 nachten in het ziekenhuis te blijven. De eerste groep die aan dit onderzoek meedoet, krijgt 14 dagen vóór de eerste behandelcyclus een lage dosering van het onderzoeksmiddel. De volgende groep (tot 19 extra patiënten) zal starten met de eerste behandelingscyclus en een dosis die in de eerste week opgesplitst kan worden over meerdere infusies. Bij elke daaropvolgende behandelingscyclus krijgt iedereen een enkele dosis van het onderzoeksmiddel op dag 1.

Er is beperkte ervaring met TAK-164 bij mensen en daarom zijn de voordelen en
risico's nog niet bekend. Tijdens het onderzoek bestaat het risico dat de
patiënt last krijgt van ongemak en bijwerkingen van het onderzoeksmiddel en van
de onderzoeksprocedures. Ongemak en bijwerkingen kunnen verschillen van persoon
tot persoon. Iedereen die meedoet aan het onderzoek wordt zorgvuldig
gecontroleerd op bijwerkingen; echter, de artsen kennen niet alle bijwerkingen
die kunnen optreden. Er is altijd een kans op een onbekend risico of
bijwerking. Deze kunnen mild of ernstig zijn en in sommige gevallen zeer
ernstig, langdurig, vertraagd of kunnen nooit verdwijnen. Er is ook een risico
op overlijden.

Mogelijk schrijft de arts geneesmiddelen voor om sommige van de mogelijke
ongemakken en bijwerkingen te verlichten. Wanneer zich een ernstige reactie op
TAK-164 voordoet, kan de onderzoeksarts het onderzoeksmiddel stoppen.

De arts of zorgverlener zal de patiënt op de hoogte brengen van bepaalde
voedingsmiddelen en andere geneesmiddelen die hij/zij tijdens het onderzoek
niet mag gebruiken, omdat deze TAK-164 kunnen beïnvloeden.

TAK-164 is in het huidige onderzoek toegediend bij slechts een beperkt aantal
mensen. Niet alle klinische voordelen en risico*s zijn vastgesteld.

Mogelijke bijwerkingen op basis van het klinische onderzoek
Leverletsel, inclusief leverfalen:
* Behandeling met TAK-164 heeft bij sommige patiënten geresulteerd in
leverletsel, waarvoor soms opname in een ziekenhuis nodig was en wat soms
resulteerde in leverfalen. Leverletsel wordt geïdentificeerd door verhogingen
in de resultaten van bloedtests voor de lever. Abnormaal hoge waarden bij
uitslagen van bloedtests voor de lever kan betekenen dat uw lever niet goed
werkt. Symptomen in verband met slechte leverfunctie zijn onder andere
vermoeidheid en geelzucht (geel worden van de huid en ogen). Hoewel leverletsel
licht en omkeerbaar kan zijn, kan het ook ernstig of levensbedreigend zijn en
leiden tot leverfalen en overlijden.
* In het huidige klinische onderzoek ontwikkelde één patiënt die behandeld werd
met TAK-164 ernstig leverfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig was. Een andere
patiënt van wie de kanker was uitgezaaid naar de lever, ontwikkelde ook
leverfalen en overleed door progressie van de kanker.
* Bloedtests voor de lever worden uitgevoerd om de gezondheid van de lever in
de gaten te houden en deze tests worden op verschillende momenten gedurende uw
gehele deelname aan het onderzoek uitgevoerd. Sommige abnormale resultaten van
levertests wijzen op mogelijke leverschade. Als u afwijkende resultaten van
levertests heeft, kan uw onderzoeksarts u vragen om extra follow-up en tests te
ondergaan.
* Patiënten met abnormale bloedtestresultaten voor de lever kunnen al dan niet
klinische symptomen hebben. Het is zeer belangrijk dat u meteen contact opneemt
met uw onderzoeksarts als u symptomen ervaart zoals misselijkheid (een sterke
aandrang om te braken), braken, pijn aan het bovenste deel van uw maag, verlies
van eetlust, vermoeidheid (moe zijn), koorts, uitslag, donkere urine of geel
kleuren van de huid of ogen. Afhankelijk van de resultaten van uw levertest en
uw symptomen, als u deze heeft, kan uw onderzoeksarts u vragen te stoppen met
het onderzoeksmiddel.
* Als u nieuwe medicijnen gaat gebruiken, inclusief zonder recept verkrijgbare
medicijnen zoals vitaminen, kruidenmiddelen of natuurlijke geneesmiddelen, is
het altijd belangrijk dat u dit vertelt aan uw onderzoeksarts. Zo heeft uw
onderzoeksarts altijd alle benodigde informatie bij het beoordelen van
afwijkende resultaten van bloedtests voor de lever.

Mogelijke bijwerkingen op basis van dierstudies
Op basis van dierstudies met TAK-164 is het mogelijk om sommige van de
ongemakken en bijwerkingen te voorspellen. Dierstudies voorspellen niet altijd
wat er bij mensen gebeurt. We weten niet of deze bijwerkingen zich zullen
voordoen bij patiënten die TAK-164 nemen.
* Afname van het aantal witte bloedcellen, wat kan leiden tot verhoging van uw
risico op infectie en in verband kan worden gebracht met koorts
* Afname van het aantal rode bloedcellen, wat kan leiden tot vermoeidheid of
verlies van energie, bleke huid of kortademigheid en een snellere hartslag.
* Afname van het aantal bloedplaatjes (een type bloedcel) waardoor uw kans op
blauwe plekken en bloedingen (zoals bloedneuzen, bloeden van het tandvlees)
groter kan worden.
* Huidzweren en korstjes op injectieplaatsen die mogelijk zelfs na het stoppen
van TAK-164 blijven aanhouden.
* Bloeding op de plaatsen waar bloed is afgenomen, wat mogelijk zelfs na het
stoppen van TAK-164 blijft aanhouden.
* Algemene blauwe plekken die zelfs na het stoppen van TAK-164 kunnen aanhouden.
* Donker worden van de huid, soms met zweren en korstjes, die aanwezig zijn op
gezicht, armen, benen en over het hele lichaam, wat mogelijk zelfs na het
stoppen van TAK-164 blijft aanhouden.
* Diarree.
* Onvermogen om zwanger te worden, of om een vrouwelijke partner te bevruchten.
* Veranderingen in speeksel- en traanklieren wat leidt tot pijnlijke rode ogen.

Mogelijke bijwerkingen op basis van andere geneesmiddelen in dezelfde klasse
* Elk geneesmiddel kan een allergische reactie veroorzaken. Symptomen van een
allergische reactie kunnen zijn: kortademigheid, piepende ademhaling,
duizeligheid, flauwvallen, huiduitslag, netelroos, jeukende lip of zwelling van
het gezicht, beklemd raken van de keel en slikproblemen. Allergische reacties
kunnen behandeling met geneesmiddelen vereisen. Als een ernstige allergische
reactie niet reageert op behandeling, kan dit overlijden tot gevolg hebben. Het
kan in de loop van het eerste infuus of later na herhaalde doses gebeuren.
* Uw lichaam kan een eiwit aanmaken tegen TAK-164 wat de activiteit van het
geneesmiddel kan verminderen.
* TAK-164 kan een risico vormen voor een ongeboren kind of baby die
borstvoeding krijgt.

Risico's en ongemakken van onderzoeksprocedures
Bloedmonsters:
Bloedafname kan pijn, kneuzing of infectie veroorzaken op de plek van de
naaldprik. Mogelijk voelt de patiënt zich ook licht in het hoofd of flauwtjes.

MRI- of CT-scans:
Tijdens het onderzoek ondergaat de patiënt vaker MRI- of CT-scans dan wanneer
hij niet aan een klinisch onderzoek zou meedoen. Er zijn enige bijwerkingen of
risico's die verband houden met deze scans. Sommige mensen kunnen geen MRI
ondergaan, omdat ze een soort metaal in hun lichaam hebben. Informeer uw
medische zorgverlener als u metalen implantaten heeft, inclusief orthopedische
prothesen of tandheelkundige implantaten. Vaak ondervinden mensen bij een
MRI-scan gevoelens van claustrofobie (angst voor het vastzitten in een bepaalde
ruimte). De scan kan ongemakkelijk zijn omdat de patiënt stil moet blijven.
De meeste mensen hebben geen ongewone bijwerkingen of complicaties van de
contrastkleurstof die bij deze procedures wordt gebruikt. Zoals bij elke
medische procedure, is er echter sprake van enig risico, zoals een reactie van
het allergische type met jeuk en/of netelroos, zwelling van ogen en lippen,
niezen of ademhalingsmoeilijkheden. Sommige patiënten kunnen zich ongemakkelijk
voelen tijdens de CT-scan omdat ze omringd zijn door bewegende technische
apparatuur. De patiënt wordt blootgesteld aan een kleine hoeveelheid straling
van de CT-scans. Het aantal tests dat nodig is als onderdeel van het onderzoek
is representatief voor de standaardverzorging voor deze ziekte. Dodelijke
complicaties zijn zeldzaam bij deze procedure.

PET-scan:
De scan is pijnloos maar kan ongemakkelijk zijn omdat de patiënt ongeveer 30
minuten stil moet liggen. Sommige patiënten kunnen zich ongemakkelijk voelen
tijdens de PET-scan omdat ze omringd zijn door bewegende technische apparatuur.
De PET-scan gebruikt radioactieve tracers. De meeste mensen hebben geen last
van ongewone bijwerkingen of complicaties van de tracer die in deze procedures
wordt gebruikt. Zoals bij elke medische procedure, is er echter sprake van enig
risico, zoals een reactie van het allergische type met jeuk en/of netelroos,
zwelling van ogen en lippen, niezen of ademhalingsmoeilijkheden.

Risico's van straling:
Een CT-scan/MRI-scan en PET maken gebruik van röntgenstralen en radioactieve
markers. De straling die tijdens het onderzoek wordt gebruikt, kan leiden tot
schade aan de gezondheid. Dit risico is echter klein. Wel adviseren we de
patiënt de komende tijd niet nogmaals aan een wetenschappelijk onderzoek met
stralingsbelasting mee te doen. Onderzoek of behandeling met straling om een
medische reden is geen bezwaar.

Risico's verbonden aan tumorbiopsies:
Er zijn een aantal procedures die de onderzoeksarts kan gebruiken om de
tumorbiopsie te verkrijgen. De onderzoeksarts zal de risico's van anesthesie en
de procedure om een biopsie van het specifieke type kanker te krijgen met de
patiënt bespreken. Weefselbiopsies kunnen leiden tot lokaal ongemak, pijn,
bloedingen en infecties. In sommige gevallen kunnen de complicaties van een
biopsie ernstig zijn.

Risico van het toedienen van het onderzoeksmiddel:
Huidlaesies met ulceratie (zweertjes) of necrose (weefselsterfte) vormen een
mogelijk risico en men denkt dat dit verband houdt met het per ongeluk of
onopzettelijk lekken van injectievloeistof.

Risico*s in verband met een ecg:
Er is een klein risico dat roodheid of zwelling kan optreden door de
ecg-elektroden (pleisters) die op de huid worden geplaatst.