Een dubbelblind, placebogecontroleerd proof-of-concept-onderzoek met een selectieve p38-MAP-kinase-alfa-remmer, neflamapimod, toegediend gedurende 24 weken bij proefpersonen met een lichte vorm van de ziekte van Alzheimer.

Op basis van de klinische ervaring tot op heden bij hogere dosissen en de
resultaten van toxicologische studies bij dieren wordt verwacht dat de dosis
neflamapimod van 40 mg tweemaal daags en lager goed wordt verdragen en dat het
risico van geneesmiddeltoxiciteit laag is.

Met het consistente effect op het herinneringsdeel van het episodisch geheugen
in de twee studies en de bevestiging met gebruikmaking van twee verschillende
beoordelingsinstrumenten bij verschillende patiëntenpopulaties, leveren de
klinische gegevens van fase 2a voorlopig bewijs dat neflamapimod farmacologisch
werkzaam is op een wijze die strookt met de wetenschappelijke onderbouwing en
met preklinische gegevens die duiden op de mogelijkheid van omkering van de
synaptische disfunctie in de hippocampus. Het doel van de huidige studie is
derhalve om een *proof-of-concept* (bewijs van het concept) voor neflamapimod
te leveren door de fase 2a-resultaten van de verbetering van de episodisch
geheugenfunctie in een placebogecontroleerde studie te herhalen. Daarnaast zal
er een algemene klinische meting van cognitie en functie (Clinical Dementia
Rating Scale (CDR); klinische beoordelingsschaal voor dementie) worden
beoordeeld zowel om te bepalen of er aanwijzingen zijn voor verbetering alsook
voor het schatten van mogelijke behandelingseffecten ter ondersteuning van de
onderzoeksopzet van fase 3.

Eindpunten onderzoek
Primaire eindpunt voor de werkzaamheid:
* gecombineerde verandering in de z-scores van het totale geheugen en het
vertraagde geheugen op de HVLT-R bij met neflamapimod behandelde proefpersonen
vergeleken met proefpersonen die de placebo kregen.

Secundaire eindpunten:
* veranderingen in het totale en het vertraagde geheugen samen in WMS bij met
neflamapimod behandelde proefpersonen vergeleken met proefpersonen die de
placebo kregen.
* veranderingen in CDR bij met neflamapimod behandelde proefpersonen vergeleken
met proefpersonen die de placebo kregen.
* veranderingen in MMSE bij met neflamapimod behandelde proefpersonen
vergeleken met proefpersonen die de placebo kregen.
* veranderingen in biomarkers in het ruggenmergvocht (totale tau, p-tau181,
A*1-40, A*1-42, neurofilament lichte keten) in met neflamapimod
behandelde proefpersonen vergeleken met proefpersonen die de placebo kregen.

Onderzoeks-procedures en methoden

Dit is een Fase 2, in meerdere locaties uitgevoerd, gerandomiseerd,
dubbelblind, placebo-gecontroleerd, proof-of-concept onderzoek van neflamapimod
40 mg of uiterlijk identieke placebo, tweemaal daags gedurende 24 weken
toegediend aan proefpersonen met een lichte vorm van de ziekte van Alzheimer.

Na de afronding van de procedures voor geïnformeerde toestemming komen de
proefpersonen in de screeningsfase van het onderzoek.
Er worden twee screeningsbezoeken gepland zodat de meeste screeningsprocedures
kunnen worden afgerond en geëvalueerd tijdens het eerste bezoek voordat tijdens
screeningsbezoek 2 de lumbaalpunctie voor het afnemen van het ruggenmergvocht
wordt uitgevoerd.

Wanneer is bevestigd dat de persoon in aanmerking komt en vóór de eerste dosis
van het onderzoeksgeneesmiddel, worden de proefpersonen willekeurig in een
verhouding van 1:1 toegewezen aan behandeling met placebo of neflamapimod. Noch
de onderzoekers, noch de proefpersonen weten welke behandeling is toegewezen.

De dosistoediening begint op dag 1 na de afronding van alle baseline-procedures.
Tijdens de behandelingsperiode komen de proefpersonen op dag 21, 42, 84, 126 en
168 naar de kliniek.
De bepaling van het episodische geheugen en andere cognitieve evaluaties worden
bij de baseline uitgevoerd en op dag 42, 84 en 168.
Er wordt bij screeningsbezoek 2 en op dag 168 een lumbaalpunctie uitgevoerd en
ruggenmergvocht afgenomen.
De nacontrole is ongeveer 14 dagen (± 3 dagen) na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.

Dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, worden de proefpersonen willekeurig in een verhouding van 1:1 toegewezen aan behandeling met placebo of neflamapimod. Noch de onderzoekers, noch de proefpersonen weten welke behandeling is toegewezen.

Bijwerkingen van neflamapimod
Tot op heden hebben ongeveer 175 proefpersonen neflamapimod ontvangen in een
tweemaal daagse dosis van maximaal 750 mg en gedurende ten hoogste 3 maanden.
Dat betekent dat alle mogelijke bijwerkingen mogelijk niet bekend zijn. Net als
met elk nieuw geneesmiddel bestaat het risico dat er zeldzame of onverwachte
bijwerkingen optreden. Bijna alle geneesmiddelen, zowel de oude als de nieuwe,
kunnen ernstige reacties veroorzaken.
In eerdere klinische onderzoeken dan de onderzoeken die zijn uitgevoerd bij
proefpersonen met ZA waren hoofdpijn, verkoudheid, gastro-enteritis (ontsteking
in het spijsverteringskanaal), diarree en slapeloosheid de meest gemelde
bijwerkingen. Gastro-enteritis en diarree, die voornamelijk licht waren, lijken
de sterkste relatie te hebben met de behandeling met neflamapimod.
25 proefpersonen met de ziekte van Alzheimer hebben in 2 verschillende
onderzoeken met een verschillende behandelduur (6 of 12 weken) doseringen
gekregen. Daarbij werd tweemaal daags een dosis van 40 en 125 mg neflamapimod
toegediend. Met uitzondering van 1 proefpersoon, die vroegtijdig stopte, hebben
alle andere proefpersonen hun geplande doseringsperiode voltooid.
De mogelijke bijwerkingen die u kunt krijgen en die optraden tijdens deze 2
onderzoeken zijn onder meer:
* slaperig of suf voelen
* dunne ontlasting
* overgeven

In een eerder onderzoek bij proefpersonen met reumatoïde artritis die een 5
maal hogere neflamapimod-dosis kregen dan de dosis die u zult krijgen, kreeg
ongeveer 1 op de 7 patiënten afwijkingen in de bloedtesten van de leverfunctie.
Hoewel dergelijke afwijkingen in de leverfunctietesten niet werden gezien bij
de doseringen die in het ZA-onderzoek werden gebruikt.

Risico's voor een ongeboren kind
Vrouwen
Er is momenteel geen informatie over dit onderzoeksgeneesmiddel bij de mens met
betrekking tot zwangerschap en borstvoeding

Mannen
Neflamapimod kan schade toebrengen aan het ongeboren kind.

Onbekende risico 's
Er kunnen risico's voor u zijn die op dit moment niet bekend zijn of niet
voorspeld kunnen worden.

Risico*s van placebo
Als u in de groep bent die een placebo krijgt (de medisch niet-werkzame stof),
kunnen uw indicatiesymptomen niet verbeteren of zelfs verslechteren.

Allergische reacties
Bij het innemen van geneesmiddelen is er een kans op allergische reacties. Als
u een zeer ernstige allergische reactie heeft, kan uw leven in gevaar zijn.
Bepaalde symptomen van allergische reacties bestaan uit een jeukende
huiduitslag (urticaria) of zwelling van de keel waardoor het moeilijk is om te
ademen.

Bloedafname
De risico's van bloedafname zijn flauwvallen en pijn, blauwe plekken, zwelling
of in zeldzame gevallen een infectie op de plek waar de naald werd ingebracht.
Deze ongemakken zijn kort en van tijdelijke aard.
De totale hoeveelheid die tijdens uw deelname van 24 weken aan dit onderzoek
wordt afgenomen, is 74,5 ml (ofwel 5 eetlepels).

Lumbaalpunctie:
Een LP (ook wel ruggenprik genoemd) is het inbrengen van een naald in het
ruggenmergkanaal om ruggenmergvloeistof voor tests af te nemen. In de meeste
gevallen wordt de patiënt gevraagd om te zitten en voorover te buigen of op een
onderzoekstafel te gaan liggen. Nadat de huid van de onderrug is verdoofd,
wordt de naald in het ruggenmerg ingebracht. Voor de meeste mensen veroorzaakt
een lumbaalpunctie geen ernstige problemen; de meest voorkomende bijwerking is
hoofdpijn. In zeldzame gevallen, als de hoofdpijn niet binnen een paar dagen
verdwijnt, kan dit veroorzaakt worden doordat ruggenmergvloeistof lekt uit de
punctieplaats. Dit kan worden behandeld met een 'bloedinjectie' (een kleine
hoeveelheid van uw bloed wordt in de punctieplaats geïnjecteerd). Minder vaak
voorkomende bijwerkingen zijn pijn op de plaats waar de naald is ingebracht,
pijn in rug, nek of schouder. Deze kunnen worden behandeld en nemen meestal na
verloop van tijd af. Andere complicaties, zoals lage bloeddruk, duizeligheid,
bloeden in het ruggenmergkanaal of een infectie van de ruggenmergvloeistof zijn
zeer zeldzaam en kunnen behandeling in het ziekenhuis vereisen.

Elektrocardiogram
Mogelijke bijwerkingen zijn huidirritatie van de ECG-elektrodeplakkers of pijn
bij het verwijderen van de plakkers.