Psilocybine als een middel om divergent denken en positieve leer mechanismen te versterken.

Psychische stoornissen als gevolg van een traumatische gebeurtenis komen veel
voor. Ongeveer 50% van de mensen die een traumatische gebeurtenis meemaakt,
ontwikkelt een psychische stoornis gedurende het eerste jaar erna. Onder deze
stoornissen valt post-traumatische stress stoornis (PTSS), een angststoornis
waarbij het functioneren van een individu wordt beperkt door emotionele
responsen op herinneringen aan de traumatische gebeurtenis (Shin & Liberzon,
2010). De typische vorm van PTSS is een ernstige aandoening met een hoge mate
van psychiatrische en medische comorbiditeit, disfunctie, lijden, drugsmisbruik
en suïcide (Breslau, 2001* Perkonigg, Kessler, Storz, & Wittchen, 2000).
Echter, ondanks de hoge incidentie en levenslange prevalentie van PTSS, zijn
huidige behandelingen zoals cognitieve gedragstherapie of selectieve serotonine
heropname remmers gelimiteerd effectief in het behandelen van de stoornis. Bij
veel patiënten slaan de behandelingen niet aan (Hamner, Robert, & Frueh, 2004*
Mithoefer, Wagner, Mithoefer, Jerome, & Doblin, 2011). Zodoende is de behoefte
aan de ontwikkeling van nieuwe, effectieve behandelingen voor PTSS urgent.
Onder de suggesties voor de effectieve behandeling van PTSS, valt een
hypothetische drug die divergent denken kan doen toenemen (Sessa, 2011); een
cognitief proces dat gebruikt wordt om zoveel mogelijk innovatieve ideeën te
genereren. Drie cognitieve kern netwerken die voornamelijk betrokken zijn in
dit proces, zijn het centrale executieve netwerk, het defaultnetwerk
(*terugvalnetwerk*) en het associatienetwerk (*opmerkzaamheidsnetwerk*)
(Buckner et al., 2008* Jung et al., 2013* Beaty et al., 2016). Deze neurale
netwerken bleken aangetast te zijn bij patiënten met PTSS en ook bij patiënten
met andere soortgelijke stoornissen, die eveneens gekenmerkt worden door
mal-adaptieve, standaard gedragingen of gedachte patronen (Chen et al., 2016*
Dutta, McKie, & Deakin, 2014* Lanius, Frewen, Tursich, Jetly, & McKinnon, 2015*
Posner et al., 2016). Het suggereert dat deze netwerken ten grondslag liggen
aan deze symptomen.
Zodoende is gesteld dat een toename van divergent denken een verandering van
gewoonte naar doelgericht gedrag zou kunnen faciliteren, en patiënten in staat
kan stellen alternatieve oplossingen te onderzoeken om hun aanhoudende
problemen tegen te gaan (Sessa, 2011). Echter, de onderliggende mechanismen die
ten grondslag liggen aan versterkt divergent denken zijn onbekend. Een recente
studie van ons lab toonde aan dat psychedelica na de inname significant het
divergent denken versterkten (Kuypers et al, 2016). Daarnaast hebben functional
magnetic resonance imaging (fMRI) scans aangetoond dat de klassieke
psychedelische drug, psilocybine, een de-synchronisatie promoot in het default
mode netwerk via agonisme van de 5-HT2A-receptor. Dit zou resulteren in een
toename van cognitieve flexibiliteit en creatief denken (Carhart­Harris et al.,
2012* Carhart­Harris et al., 2014). Bovendien heeft onderzoek bij knaagdieren
aangetoond dat lage doseringen psilocybine de uitdoving van een
geconditioneerde (angst) respons faciliteert (Catlow et al., 2013). Tezamen
suggereren deze onderzoeken dat psilocybine divergent denken kan bevorderen.
Dit zou kunnen voorzien in de therapeutische mogelijkheid om de verandering van
gewoonte gedrag naar doelgericht gedrag te faciliteren. Demonstratie van het
principe dat psilocybine cognitieve flexibiliteit faciliteert zou heel relevant
zijn voor toekomstige ondersteuning van klinische toepassingen van
psilocybine-geassisteerde therapie bij PTSS patiënten. Op die manier kan
psilocybine-ondersteunde psychotherapie een veelbelovende optie zijn voor PTSS
patiënten, voor wie huidige opties niet effectief zijn.

Primaire Doelstelling: psilocybine gebruiken als een onderzoekmiddel om
divergent denken te promoten, en relatief doelgericht gedrag versus gewoonte
gedrag te faciliteren tijdens en na de drug intoxicatie. En om vast te stellen
of psilocybine een stress-geïnduceerde verandering van doelgericht naar
automatisch gedrag tegengaat.
Secundaire Doelstelling(en):te beoordelen of verbetering in divergent denken
wordt gemedieerd door activering aan de 5-HT2A-receptor, en het vaststellen van
veranderingen in de corticale-subcorticale functionele
connectiviteitsnetwerken, als ook de relatie tussen metabolische activiteit en
gedragsuitkomsten. Daarnaast zullen subjectieve ervaringen en drug-concentratie
niveaus, cortisol, en oxytocine worden vastgesteld in relatie tot de eerder
genoemde variabelen.

De studie bestaat uit twee delen, die beide een dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd ontwerp met parallelle groepen zijn. Deel een is een 2
(psilocybine versus placebo) x 2 (Maastricht Acute Stress Test versus controle)
ontwerp. Deelnemers ontvangen ofwel een enkele dosis psilocybine (.17 mg / kg)
of een placebo en zullen een incidentie van stress-inductie of een manipulatie
zonder stressstress ervaren. Deel twee is een 2 (psilocybine & ketanserine
versus placebo & ketanserine) x 2 (Maastricht Acute Stress Test versus
controle) ontwerp. Deelnemers ontvangen ketanserin (60 mg) en placebo of een
dosis ketanserine (60 mg) en placebo.

Voor beide delen, Taak performance, breinactiviteit, subjectieve ervaring, en
bloedconcentratie worden herhaald vastgesteld, gedurende een tijdsvenster van 6
uur na de drug inname. Deelnemers zullen daarna gevraagd worden om een week na
de drug intoxicatie terug te komen om een geïnduceerde stress manipulatie te
ondergaan of een geen stress controle. De performance taak en subjectieve
vragenlijsten worden hierbij herhaald. Aangezien de hypothese is gesteld dat
psilocybine lange-termijn veranderingen induceert in gedrag, wordt er uitgegaan
van een opzet met gepaarde deelnemers.

Toediening van behandelingen (zie doelstelling van de studie en onderzoek design), de Maastricht Acute Stress Test, en het verzamelen van een bloedmonsters elke testdag om de psilocybine, cortisol en oxytocine concentraties in het bloed te bepalen.

Deelnemers zullen ons lab vier keer bezoeken. Het eerste bezoek zal een
volledige medische screening omvatten door een erkend arts om hun veiligheid te
verzekeren, waarbij een bloedmonster, een overzicht van de medische
geschiedenis en een elektrocardiogram wordt gemaakt. Het tweede bezoek zal
bestaan uit deelname aan de onderzoekbehandeling (psilocybine of placebo Als ze
deel 1 zijn; of psilocybine & ketanserin of placebo & ketanserin Als ze deel 2
zijn), de afname van speeksel- en bloedmonsters, het maken van computer taken
binnen en buiten de MRI scanner (tijd in de scanner is 60 minuten), en het
invullen van vragenlijsten. Deelnemers zullen een week later terugkomen voor
een follow up meting waarin ze een stress of controle manipulatie ondergaan en
een herhaling van de computertaken en vragenlijsten afronden. In het geval dat
een deelnemer klachten ondervindt, zal de medische supervisor gecontacteerd
worden. Het totale ongemak dat door de vrijwilligers ervaren wordt, zal
minimaal zijn wanneer alle voorzorgsmaatregelen in acht genomen worden.