Een twee jaar durend vervolgonderzoek ter beoordeling van de cognitie en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van deelnemers met zeer actieve relapsing multiple sclerose die hebben deelgenomen aan het CLARIFY MS-onderzoek

Multiple Sclerose (MS) is een chronische, inflammatoire, progressieve,
demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel en is de meest
voorkomende oorzaak van ernstige neurologische invaliditeit bij jongvolwassenen
(Przybek 2015). Het ziektebeloop bij MS is heterogeen en onvoorspelbaar en
vereist chronische behandeling en regelmatige medische controle door tal van
methoden zoals magnetische resonantie beeldvorming (MRI), ontworpen voor het
onderzoeken, diagnosticeren en behandelen van patiënten met MS (Oreja-Guevara
2015).
Sommige patiënten ervaren een zeer actief ziektebeloop met een snelle en
vroegtijdige invaliditeit, waarvan hoge terugvalpercentages en vroege
motorische, cerebellaire en/of cognitieve stoornissen een voorbode zijn (Hirst
2008). Bij deze groep patiënten wordt vroegtijdige initiatie van effectieve
immunotherapie van belang geacht om agressieve ziekteprogressie en accumulatie
van ernstige invaliditeit te voorkomen (Dubey 2015).
Aan verschillende nieuwere therapieën is recent goedkeuring verleend maar
desondanks blijft de behandelingslast van MS aanzienlijk. Hoewel in klinisch
onderzoek de werkzaamheid van nieuwe therapieën aangetoond wordt, zijn deze
onderzoeken vaak van beperkte duur en leveren zij mogelijk geen
langetermijnresultaten op (Lucchetta 2020). Langetermijnonderzoeken zijn nodig
om het klinisch voordeel en de potentiële impact op cognitieve stoornissen en
HRQoL (gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven) te bepalen van nieuwe
geneesmiddelen bij MS-patiënten.
Het is aangetoond dat behandeling met cladribinetabletten gedurende twee korte
kuren in twee opeenvolgende jaren consequent robuuste klinische en statistisch
significante voordelen opleverde voor patiënten in het gehele spectrum van
relapsing-remitting Multiple Sclerose (vroege en late stadia van de ziekte,
behandelingsnaïeve of eerder behandelde patiënten) (Giovannoni 2010; Leist
2014). In het bijzonder werd vastgesteld dat behandeling met
cladribinetabletten resulteerde in aanzienlijke verbeteringen, naar klinische
en radiologische maatstaven van de werkzaamheid. Code van het bestanddeel:
n.v.t. Uitkomsten wat betreft het cognitief functioneren en HRQoL bij volwassen
met zeer actieve RMS in jaar 3 en 4 na een aanvangsdosis Mavenclad®, met
significant meer patiënten die vrij bleven van terugvallen, vrij van 3 maanden
aanhoudende invaliditeitsprogressie op basis van de score op de Expanded
Disability Status Scale (EDSS) en vrij van actieve laesies zoals gemeten met
MRI, gedurende 96 weken in vergelijking met placebo (Giovannoni 2010).
Uit de werkzaamheidsgegevens van het CLARITY-onderzoek bleek een statistisch
significant lager terugvalpercentage op jaarbasis, een hoger percentage
patiënten dat gedurende 96 weken vrij bleef van terugvallen, een hoger
percentage patiënten dat gedurende 96 weken vrij bleef van aanhoudende
invaliditeit en een langere tijd tot 3 maanden EDSS-progressie bij deelnemers
die cladribinetabletten kregen (3,5 mg/kg), vergeleken met deelnemers die
placebo kregen (Giovannoni 2010). Bovendien was behandeling met
cladribinetabletten statistisch significant superieur aan placebo wat betreft
het aantal en de relatieve vermindering van T1-Gd+-laesies, actieve T2-laesies
en gecombineerde unieke laesies (CUL), zoals aangetoond in MRI*s van de
hersenen gedurende de gehele onderzoeksperiode van 96 weken (Comi 2013).

Het beoordelen van de cognitieve beperking bij deelnemers met zeer actieve
relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) die
hebben deelgenomen aan het CLARIFY MS onderzoek, 4 jaar na de eerste dosis
cladribine-tabletten
Het beoordelen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) bij
deelnemers met zeer actieve RRMS die hebben
deelgenomen aan het CLARIFY MS onderzoek, 4 jaar na de eerste dosis
cladribine-tabletten

Zeer actieve RMS wordt gekenmerkt door neurologische achteruitgang waardoor
motorische en cognitieve stoornissen optreden en de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven (HRQoL) wordt aangetast. Hoewel gerandomiseerde
controleonderzoeken met cladribinetabletten een schat aan informatie bieden wat
betreft klinische resultaten en veiligheidsresultaten, bestaat er behoefte aan
fase IV-onderzoeken om de langetermijneffecten van sequentiële
ziektemodificerende therapieën te monitoren.
Met dit onderzoek wordt beoogd aanvullend bewijs te verzamelen, door onderzoek
naar het langetermijneffect (meer dan 2 jaar na initiatie van de behandeling)
op het cognitief functioneren en door de patiënt gerapporteerde resultaten
(PRO's) bij volwassenen met zeer actieve RMS. In dit verlengingsonderzoek
worden gedurende twee jaar vervolggegevens verzameld voor het CLARIFY
MS-onderzoek tot maximaal vier jaar na de aanvangsdosis cladribinetabletten, om
de langetermijneffecten van de toediening van cladribinetabletten te
onderzoeken.

Wat er van de patient verwacht wordt:

Baseline-bezoek (dag 1)
• Voordat uw deelname aan het onderzoek begint, dient u dit formulier van
geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
• U zult worden gevraagd naar uw medische geschiedenis (met name eventuele
gezondheidsproblemen en een terugval die is opgetreden tussen de afronding van
het CLARIFY MS-onderzoek en het baseline-bezoek voor dit vervolgonderzoek) en
er wordt gecontroleerd of u voldoet aan de deelnamecriteria voor het onderzoek.
• Er worden vragen aan u gesteld over de medicatie die u inneemt
• U krijgt een dagboek waarin u eventuele nieuwe medicijnen en een mogelijke
MS-relapse of eventuele nieuwe medische aandoeningen/symptomen die u ervaart,
dient te registreren.
• U krijgt instructies over het invullen van een elektronische vragenlijst met
de naam PROMIS.
• U wordt gevraagd om elke maand de elektronische PROMIS-vragenlijst in te
vullen (de eerste keer tijdens het baseline-bezoek en vervolgens thuis). PROMIS
is een korte vragenlijst die is ontworpen ter beoordeling van uw vermoeidheid
en uw vermogen om verschillende activiteiten uit te voeren, variërend van
zelfzorg tot intensievere activiteiten die hogere niveaus van mobiliteit,
kracht en/of uithoudingsvermogen vereisen. Het invullen van de vragenlijst
neemt niet meer dan 5-10 minuten in beslag.

Maand 36-bezoek (12 maanden na uw laatste bezoek tijdens het CLARIFY
MS-onderzoek)
• Uw vitale functies (bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur) worden
gemeten
• U krijgt een MRI-hersenscan.
• Er worden verschillende test gedaan om te beoordelen hoe u bent beïnvloed
door uw MS. Dit zijn de volgende tests:
• Expanded Disability Status Scale (EDSS)/Kurtzke Functional Scale (KFS): dit
is een methode voor het kwantificeren van beperkingen bij multiple sclerose en
het monitoren van wijzigingen in het beperkingsniveau in de loop van de tijd.
Deze methode wordt vaak gebruikt bij klinische onderzoeken en voor de
beoordeling van mensen met MS
• Nine-hole peg test (9-HPT): de 9-HPT is een korte test die zich richt op het
functioneren van uw bovenste ledematen (armen en handen). U wordt gevraagd om
aan een tafel te gaan zitten met een bakje die 9 pinnen bevat en een blok met 9
lege gaten. Na het startsein, waarbij een stopwatch wordt gestart, wordt u
gevraagd de 9 pinnen in de gaten in het blok te plaatsen en deze weer zo snel
mogelijk te verwijderen en terug te plaatsen in het bakje. Het
onderzoekspersoneel zal de tijd opnemen die u nodig heeft om dit te doen.
• Timed 25-foot walk (T25FW): de T25FW is een test die uw
mobiliteit/beenfunctie beoordeelt. U zult worden gevraagd om zo snel mogelijk,
maar wel veilig, een afstand van 7,50 meter te lopen. Het onderzoekspersoneel
zal de tijd opnemen die u nodig heeft om deze afstand te lopen. U zult worden
gevraagd om weer terug te lopen naar het beginpunt. U mag een hulpmiddel
gebruiken, zoals een wandelstok, indien nodig. De test duurt ongeveer 5 minuten.
• U zult worden gevraagd om de volgende vragenlijsten in te vullen:
• Multiple Sclerosis Quality of Life 54 (MSQoL 54)-vragenlijst. Deze
vragenlijst beoordeelt 54 onderdelen van aan de gezondheid gerelateerde
kwaliteit van leven, waaronder uw vermogen om dagelijkse activiteiten uit te
voeren en symptomen van MS, zoals vermoeidheid en het vermogen om gedachten te
verwerken. Het invullen van de vragenlijst duurt ongeveer 20-25 minuten.
• Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Deze test meet de niveaus van
angst en depressie die u mogelijk ervaart en duurt ongeveer 5 minuten.
• U wordt gevraagd om de PROMIS-vragenlijst in te vullen en wordt eraan
herinnerd dat u de PROMIS-vragenlijst elke maand thuis moet invullen
• Uw onderzoeksdagboek wordt in ontvangst genomen en nagelezen door het
onderzoekspersoneel.
• U zult worden gevraagd hoeveel relapses van uw MS-symptomen u heeft ervaren
• U wordt gevraagd naar eventuele medische aandoeningen en gezondheidsproblemen
die u heeft ondervonden sinds het laatste bezoek en eraan herinnerd uw dagboek
in te vullen tot het volgende bezoek
• Er worden vragen aan u gesteld over de medicatie die u inneemt

Maand 48-bezoek - Einde van het onderzoek (24 maanden na uw laatste bezoek
tijdens het CLARIFY MS-onderzoek)
• Uw vitale functies (bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur) worden
gemeten.
• U krijgt een MRI-hersenscan
• MS-tests (EDSS, 9-HPT en T25FW) zullen worden uitgevoerd.
• Vragenlijsten (HADS, BICAMS, MSQoL-54 en employment status) worden ingevuld.
• Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS).
Deze test meet uw vermogen om gedachten te verwerken, waaronder uw mentale
verwerkingssnelheid en geheugen. In Nederland wordt slechts één element van
BICAMS aangeboden (Symbol Digit Modalities Test [SDMT]). U wordt gevraagd
zoveel mogelijk cijfers en symbolen binnen 90 seconden te koppelen.
• Employment Status-vragenlijst. In deze zeer korte vragenlijst, vraagt uw arts
u de optie te kiezen die uw werksituatie het best beschrijft.
• U zult worden gevraagd om de PROMIS in te vullen
• Uw onderzoeksdagboek wordt in ontvangst genomen en nagelezen door het
onderzoekspersoneel.
• U zult worden gevraagd hoeveel relapses van uw MS-symptomen u mogelijk heeft
ervaren in het voorgaande jaar
• U wordt gevraagd naar eventuele medische aandoeningen en gezondheidsproblemen
die u heeft ondervonden sinds het laatste bezoek
• Er worden vragen aan u gesteld over de medicatie die u inneemt

De onderstaande procedures worden ook uitgevoerd als u zich vroegtijdig uit het
onderzoek terugtrekt.
• Uw vitale functies (bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur) worden
gemeten.
• U krijgt een MRI-hersenscan.
• MS-tests (EDSS, 9-HPT en T25FW) zullen worden uitgevoerd.
• Vragenlijsten (HADS, BICAMS, MSQoL-54 en employment status) worden ingevuld.
• U zult worden gevraagd hoeveel relapses van uw MS-symptomen u heeft ervaren
in het voorgaande jaar.
• Uw onderzoeksdagboek wordt in ontvangst genomen en nagelezen door het
onderzoekspersoneel.
• U wordt gevraagd naar eventuele medische aandoeningen en gezondheidsproblemen
die u heeft ondervonden sinds het laatste bezoek en eraan herinnerd uw dagboek
in te vullen tot het volgende bezoek
• Er worden vragen aan u gesteld over de medicatie die u inneemt

U dient mogelijk extra bezoeken af te leggen voor veiligheidsbeoordelingen of
MS-tests wanneer de onderzoeksarts dit noodzakelijk acht.