Het primaire doel van deze studie is om de anti-tumor activiteit te bepalen van atezolizumab in combinatie met bevacizumab in patienten met chemotherapie resistente CRC en een positieve MSI-like moleculaire signatuur, gedefinieerd door overall…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is overall response rate, gemeten volgens RECIST versie
1.1.
The primary endpoint is overall response rate (ORR) as measured by Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
The secondary endpoints for this study are as follows:
• Duration of RECIST response.
• Time to RECIST response.
• Immune-related (ir) response rate as measured by irRC with the use of
unidimensional measurement.
• Progression free survival (PFS), defined as time from treatment initiation to
progressive disease or death.
• Overall survival (OS), defined as time from treatment initiation to death.
• Safety and tolerability of atezolizumab plus bevacizumab as measured by
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.
• Evaluation of predictive biomarkers correlating with response and resistance.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten zijn:
- duur van RECIST response
- Tijd van RECIST response.
- immuun-gerelateerde response, gemeten met irRC met gebruik van
unidimensionele meting.
- progressie vrije overleving, gedefinieerd van tijd vanaf behandeling
initiatie tot progressieve ziekte of overlijden.
- Totale overleving, gemeten vanaf start behandeling tot aan overlijden.
- veiligheid van atezolizumab plus bevacizumab, gemeten met CTCAE versie 4.0
- evaluatie van predictieve biomarkers die correleren met respons en
resistentie.
Achtergrond van het onderzoek
Ongeveer 4 % van de patienten met een stage IV colorectaal carcinoom (CRC)
hebben tumoren met hoge deficienties in het DNA mismatsch repair systeem. Het
moleculaire karakter van deze tumoren is hoge microsateliet instabiliteit
(MSI). Agendia heeft een gen expressie signatuur ontwikkeld dat MSI CRC
identificeert. Opvallend is dat deze signatuur ook een aantal patienten met een
MSI-like fenotype identificeerde, maar deze tumoren zijn microsateliet stabiel
(MSS) volgens de standaard diagnostische test. Deze MSI-like tumoren hebben net
als de MSI CRCs een hoge mutatie frequentie. Met de zeer sensitieve MSI-like
signatuur test van Agendia is het mogelijk om vaker patienten te identificeren
met hyper gemuteerde tumoren (20-25% van alle CRCs) dan met de huidige MSI test.
Het MSI fenotype wordt ook geassocieerd met mutaties in specifieke oncogenen
zoals BRAF (Vilar and Gruber 2010). MSI en andere hyper gemuteerde tumoren
hebben een hogere immunogeniciteit in vergelijk met MSS tumoren. Een mogelijke
correlatie van hogere immunogeniciteit MSI en andere hyper gemuteerde fenotypes
is de aanwezigheid van een groot aantal tumor infiltrerende lymfocyten
(Greenson et al. 2003) en een potentiele rol voor PDL-1/PD-1 signalering.
Anti-tumor activiteit, inclusief op RECIST gebaseerde response, werd gezien in
patienten met verschillende tumor types, inclusief colorectaal carcinomen,
behandeld met atezolizumab, een anti-PD-L1 antilichaam, in studie PCD4989g.
Preliminaire resultaten suggereren dat PD-L1 expressive in tumorweefsel wordt
geassocieerd met een respons op atezolizumab.
Preliminaire klinische data van de dosis-escalatie studie GP28328 zijn
beschikbaar van 144 patienten die minstens 1 dosering vna de studiemedicijnen
hebben gehad. Dit is een studie waarin veiligheid en farmacologie van
atezolizumab in combinatie met bevacizumab, een VEGF remmer, of bevacizumab
plus FOLFOX wordt geevalueerd. De combinatie behandeling warden goed verdragen
en de AEs zijn consistent met de bekende bijwerkingen van alle studie
medicijnen. In 44 patienten met CRC werd effectiviteit gezien.
Onze primaire hypothese is dat het toevoegen van bevacizumab aan atezolizumab
de effectiviteit vergroot van patienten met een echte MSI CRC naar patienten
met een MSI-like CRC. Dit potentiele synergistische effect van deze immuun
checkpoint remmer en angiogenese remmende medicijnen kan deels verklaard worden
door veranderingen in het micro-environment, zoals vermindering van vasculaire
barrieres die T-cell infiltratie voorkomen, in tumoren met een bekende immuun
cel infiltratie gelinked aan een hyper gemuteerd fenotype.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze studie is om de anti-tumor activiteit te bepalen van
atezolizumab in combinatie met bevacizumab in patienten met chemotherapie
resistente CRC en een positieve MSI-like moleculaire signatuur, gedefinieerd
door overall response rate (ORR).
This is an international, open-label single arm (non-randomized), one-stage
phase II trial (see section 8 for details). Patients potentially eligible for
the protocol will have tumor sample pre-screened by Agendia for the MSI-like
signature, among others, as part of the MoTriColor project, during first-line
standard chemotherapy. If positive for the MSI-like signature, patients will be
offered the trial, provided the inclusion criteria are met. The goal is to
register 50 MSI-like CRC patients to complete efficacy assessment. Treatment
will be administered on Day 1 of each 21 days-cycle (Figure 2) until disease
progression as defined by either RECIST 1.1 or irRC criteria (see details
later), unacceptable toxicity or withdrawal of consent.
Onderzoeksopzet
Dit betreft een internationale, open-label single-arm, niet gerandomiseerde,
een-fase fase II studie. Patienten met CRC worden gedurende 1e lijns
behnadeling gescreend. Patienten die hieronder progressief zijn en een MSI-like
signatuur hebben kunnen geincludeerd worden. Het doel is om 50 MSI-like CRC
patienten te includeren, die op dag 1 van elke 21 dagen durende cyclus worden
behandeld met atezolizumab en bevacizumab tot aan ziekte progressive,
onacceptabele toxiciteit of intrekken van toestemming.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met atezolizumab in combinatie met bevacizumab.
Inschatting van belasting en risico
Er zal extra bloed worden afgneomen voor pharmacokinetiek, pharmacodynamiek en
genetica.
Algemeen / deelnemers
Pg Vall Hebron 119-129
Barcelona 08035
ES
Wetenschappers
Pg Vall Hebron 119-129
Barcelona 08035
ES
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Ondertekend informed consent gegeven volgens ICH/GCP en nationale/lokale
richtlijnen
- Histologisch of cytologisch bewezen gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC)
- Ziekte progressie of recidief na 1 lijn behandeilng voor uitgebreid CRC met
fluorpyrimidines bevattende chematherapie als monotherapie of in combinatie.
- op schrift gedocumenteerd MSI-like gen signatuur, aangetoond met de Agendia
test.
- Niet te opereren meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
- Leeftijd >= 18 jaar
- WHO performance status 0-1
- in de mogelijkheid en gewillig alle study en follow-up procedures op te volgen
- adequate hematologische en eind-orgaan functie, gedefinieerd bij de volgende
laboratorium resultaten (verkregen binnen 28 kalender dagen voor eerste studie
behandeling):
* ANC > 1500 cellen/ (zonder granulocyt colony-stimulating factor toediening
binnen 2 weken voor start van cyclus 1, dag 1)
* witte bleodcellen > 2500/ microL
* lymfocyten > 300/ microL
*trombocyten > 100.000/ microL (zonder transfusie binnen 2 weken voor cyclus 1,
dag 1)
* hemoglobine > 9,0 g/dL
*ASAT, ALAT en alkalisch fosfatase < 2.5 x ULN, met de volgende uitzodneringen:
i Patienten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT < 5 x ULN
ii Patienten met gedocumenteerde lever en botmetastasen: alkalisch fosfatase <
5 x ULN
- bilirubine < 1.5 x ULN. Patient beken met ziekte van Gilbert serum bilirubine
< 3 x ULN mogen deelnemen.
- INR en aPTT < 1.5 x ULN, behalve patienten op een stabiele dosering warfarine
- serum albumine > 2.5 g/dL
- kreatinine klaring > 30 mL/min (cockroft gault formule of gebaseerd op
24-uurs urine verzameling)
- voor voruwen die niet postmenopausaal zijn: toestemming tot sexuele
abstinatie, of gebruik van een contraceptie methode die resulteert in een
risico < 1% per jaar gedurende studie behandleing en minstens 6 maanden na de
laatste toediening van atezolizumab en bevacizumab. Abstinentie is alleen
acceptabele als dit de normale leefstijl van patient is. Periodieke abstinatie
is niet acceptabel.
- Mannen: gebruik van condoom tot minstens 90 dagen na laaste dosis
studiemedicatie en niet toegestaan om sperma te doneren. Abstinatie is
acceptabel als dit de normale leefstijl van patient is.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- elke behnadeling met studiemedicatie binnen 28 dagen voor cyclus 1, dag 1
- wash-out van <=14 dagen na de laatste dosering van eerdere chemotherapie of
bevacizumab
- actieve of onbehandelde CNS metastasen, bevestigs met CT of MRI
- oncontroleerbare pleurale of pericarciale effusie of ascites, waarvoor
minstens elke maand drainage nodig is.
- levensverwachting minder dan 12 weken
- vrouwen in de vruchtbare periode moeten 7 dagen voor start met
studiemedicatie een negatieve zwangerschapstest hebben
- eerdere ernstige allergie, anafylaxie of andere overgevoeligheids reacties
gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
- bekende HIV, hepatitis B/C of actieve tuberculose
- ernstige infectie binnen 4 weken voor start cyclus 1 dag 1
- symptomen van infectie binnen 2 weken voor cyclus 1 dag 1
- significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte, zoals NYHA klasse
II of hoger, niet stabiele angina, myocardinfarct of CVA binnen 6 weken of
instabiele arrhytmien binnen 3 maanden voor cyclus 1 dag 1.
- eerdere allogene stamceltransplantatie of solide orgaan transplantatie
- elke andere ziekte, aandoening of labwaarden die de interpretatie van
resultaten of het risico voor de patient verhogen bij deelname aan studie
- eerdere behandleing met CD137 agonisten, anti*CTLA-4, anti*PD-1, or anti*PD-
L1 therapautische antilichamen of immuun gerelateerde pathway targeting
medicatie
- huidig of recent gebruik van dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel of
cilostazol
- onvoldoende behandelde hypertensie (systole > 150 mmHg en/of diastole > 100
mmHg) of voorgeschiednis met hypertensieve crisis of hypertensieve
encephalopathie.
- bewezen diathese of klinisch significante coagulopathie
- abdominale of tracheoesofagale fistels of gastro-intestinale perforatie
binnen 6 maanden voor start cyclus 1 dag 1
- symptomen van gastrointestinale obstructie of noodzaak tot parenterale
hydratie, voeding of sondevoeding
- non-healing of openstaande wonden, actieve ulcera of onbehandeld botbreuken
- proteinurie
- bekende auto-immuunziekte
- bekende idiopathische pulmonale fibrose, georganiseerde pneumonie,
medicatie-geinduceerde pneumonitis, idiopatische pneumonitis of bewijs van
actieve pneumonitis bij screenings CT-scan
- toediening van systemische immunostimulatoire middelen binnen 4 weken of 5
halfwaardetijden van het medicijn, wanneer deze langer zijn dan 4 weken, voor
start met de studie behandeling
- behandeling met systemische corticosteroiden of andere systemische
immunosuppresieve medicatie
- bij gebruik van RANKL-remmer moet overgegaan owrden op alternatieven, zoals
bisphosphonaten tijdens behandeling met atezolizumab.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-002001-19-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02982694 |
| CCMO | NL59204.031.17 |