Een dubbelblind, placebogecontroleerd, 16 weken durend onderzoek naar de cognitieve effecten van de orale P38-*-kinase-inhibitor neflamapimod bij dementie met Lewy-lichaampjes (DLB)

Dit is een dubbelblind, placebogecontroleerd wetenschappelijk onderzoek ter
vergelijking van de mate van verbetering op het gebied van geheugen en aandacht
bij patiënten met milde tot matige DLB na inname van neflamapimod of placebo.

U krijgt het onderzoeksmiddel (neflamapimod of de placebo) in de vorm van
capsules die u via de mond met voedsel moet innemen; tweemaal daags als u
minder dan 80 kg weegt of driemaal daags als u 80 kg of meer weegt. De duur
van het onderzoek bedraagt 16 weken.

Het doel van dit onderzoek is uitzoeken hoe veilig en werkzaam het nieuwe
middel neflamapimod is, als het aan patiënten met dementie met Lewy-bodies
(DLBB) wordt gegeven. Buiten een onderzoek kan neflamapimod nog niet door
artsen worden voorgeschreven.

In dit wetenschappelijk onderzoek wordt een nieuw onderzoeksmiddel met de naam
neflamapimod getest voor de behandeling van milde tot matige DLB. Met andere
woorden: neflamapimod wordt in de VS nog niet als geneesmiddel verkocht omdat
de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) nog geen goedkeuring heeft
gegeven voor het op de markt brengen van dit middel. Neflamapimod is een
experimenteel geneesmiddel; *experimenteel* betekent dat de werking ervan nog
niet is bevestigd door klinische onderzoeken bij DLB-patiënten en daarom is het
middel nog niet goedgekeurd door de Amerikaanse FDA, het Europees
Geneesmiddelenbureau (EMA) of andere regelgevende instanties. Dit fase
2-onderzoek wordt uitsluitend uitgevoerd voor onderzoeksdoeleinden en is nodig
om goedkeuring aan te vragen voor het op de markt brengen van neflamapimod bij
regelgevende instanties over de hele wereld (zoals de FDA).

Het primaire doel is het evalueren van het effect van neflamapimod op het
cognitief functioneren zoals bepaald door een onderzoeksspecifieke
neuropsychologische testbatterij (NTB) bestaande uit:
* De Cogstate Detection test (DET)
* De Cogstate Identification test (IDN)
* De Cogstate One Card Learning test (OCL)
* De Cogstate One Back test (ONB)
* De Letter Fluency Test
* De Category Fluency Test (CFT)
De secundaire doelstellingen zijn:
* Het evalueren van de effecten van neflamapimod op basis van de door de
informant/verzorger uitgevoerde evaluatie van cognitie en functioneren, zoals
bepaald door de Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB).
* Het beoordelen van de effecten van neflamapimod op de algemene cognitie,
zoals bepaald door de Mini Mental State Examination (MMSE).
* Het beoordelen van de effecten van neflamapimod op het episodisch geheugen,
zoals bepaald door de International Shopping List Test (ISLT).
* Het beoordelen van de effecten van neflamapimod op geselecteerde domeinen van
de 10-item Neuropsychiatric Inventory (NPI-10), waaronder depressie (dysforie),
angst, hallucinaties en agitatie/agressie.
* Het evalueren van de effecten van neflamapimod op de motorische functie zoals
bepaald door de Timed Up and Go Test (TUG).
* Het evalueren van de effecten van neflamapimod op kwantitatieve
elektro-encefalografie (EEG) -parameters.

Dit is een Fase 2, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, proof-of-principle onderzoek naar neflamapimod versus een
uiterlijk identieke placebo (gerandomiseerd in een verhouding van 1:1),
toegediend met voedsel gedurende 16 weken bij proefpersonen met DLB.
Proefpersonen die minder dan 80 kg wegen, krijgen 2 capsules per dag (verdeeld
in doses) en proefpersonen die 80 kg of meer wegen, krijgen 3 capsules per dag
(verdeeld in doses). Proefpersonen die 2 capsules per dag krijgen, krijgen
tweemaal daags (b.i.d.) 1 capsule met voedsel (d.w.z. met de ochtend- en
avondmaaltijden); ofwel neflamapimod 40 mg of placebo. Proefpersonen die 3
capsules per dag krijgen, krijgen driemaal daags (t.i.d.) 1 capsule met voedsel
(d.w.z. met de ochtend-, middag- en avondmaaltijden); ofwel neflamapimod 40 mg
of placebo. De doses moeten ten minste 3 uur na elkaar worden ingenomen.
Na voltooiing van de procedures van geïnformeerde toestemming beginnen de
proefpersonen aan de Screeningsfase van het onderzoek.
Er worden één tot twee Screeningsbezoeken gepland tijdens welke een
veiligheidsscreening wordt uitgevoerd, een oefen-NTB wordt afgenomen en de
vereiste diagnose en cognitieve stoornis wordt bevestigd. De Screening wordt
uitgevoerd binnen 21 dagen vóór Baseline (Dag 1). Indien een DaTscan* vereist
is om de geschiktheid voor het onderzoek vast te stellen, kan de Screening
mogelijk worden verlengd tot 35 dagen.
Zodra de geschiktheid is bevestigd en voordat de eerste dosis van het
onderzoeksmiddel wordt toegediend, worden de proefpersonen willekeurig in een
verhouding van 1:1 toegewezen aan placebo of neflamapimod voor de 16 weken
durende behandelingsperiode. Onderzoekers en proefpersonen worden geblindeerd
voor de toegewezen behandeling. Gerandomiseerde proefpersonen worden
gestratificeerd naar de score voor *total recall* (totaal herinneren) van de
ISLT (International Shopping List Test) bij Baseline (< 21 vs. >21), d.w.z.
naar of patiënten bij Baseline wel of geen episodische geheugenstoornis hebben.
Proefpersonen ontvangen het onderzoeksmiddel gedurende 16 weken. De toediening
van de dosis begint op Dag 1 na voltooiing van alle baseline-procedures.
Tijdens de 16-weekse behandelingsperiode komen de proefpersonen in de eerste
maand elke 2 weken terug naar het ziekenhuis en daarna elke 4 weken. Er wordt
een laatste onderzoeksbezoek (d.w.z. controlebezoek) uitgevoerd 2 weken (+/-3
dagen) na afloop van de behandeling met het onderzoeksmiddel of na het bezoek
in verband met de voortijdige beëindiging (Early Termination; ET).

De NTB, ISLT en NPI-10 worden afgenomen bij Screening, Baseline (Dag 1), in
Week 4 (Dag 28), Week 8 (Dag 56) en Week 16 (Dag 112) of tijdens ET in geval
van voortijdige beëindiging. De CDR-SB en TUG worden afgenomen bij Baseline
(Dag 1), in Week 8 (Dag 56) en Week 16 (Dag 112) of tijdens ET. De MMSE wordt
afgenomen bij Screening, Baseline (Dag 1), in Week 8 (Dag 56) en Week 16 (Dag
112) of tijdens ET. EEG*s worden uitgevoerd bij Baseline (Dag 1) en in Week 16
(Dag 112) of tijdens ET. Monsters voor biomarkers in plasma worden afgenomen
bij Screening, Baseline (Dag 1) en in Week 16 (Dag 112) of tijdens ET.

Zodra de geschiktheid is bevestigd en voordat de eerste dosis van het onderzoeksmiddel wordt toegediend, worden de proefpersonen willekeurig in een verhouding van 1:1 toegewezen aan placebo of neflamapimod voor de 16 weken durende behandelingsperiode. Onderzoekers en proefpersonen worden geblindeerd voor de toegewezen behandeling. Gerandomiseerde proefpersonen worden gestratificeerd naar de score voor >total recall> (totaal herinneren) van de ISLT (International Shopping List Test) bij Baseline (< 21 vs. >21), d.w.z. naar of patiënten bij Baseline wel of geen episodische geheugenstoornis hebben.

Mogelijke bijwerkingen van neflamapimod
Neflamapimod kan bijwerkingen veroorzaken.

Tot nu toe zijn ongeveer 270 proefpersonen met neflamapimod behandeld met doses
van maximaal 750 mg tweemaal daags, gedurende maximaal 6 maanden.
In 3 verschillende onderzoeken werden in totaal 103 proefpersonen met de ziekte
van Alzheimer behandeld met neflamapimod; de behandelingsduur verschilde
(maximaal 24 weken) en er werden doses neflamapimod van 40 en 125 mg tweemaal
daags onderzocht. Neflamapimod werd over het algemeen goed verdragen; alle
proefpersonen hebben hun geplande behandelingsperiode voltooid, met
uitzondering van 3 proefpersonen die de behandeling voortijdig hebben gestaakt.
In deze 3 onderzoeken waren de vaakst voorkomende bijwerkingen:

* diarree (8%)
* hoofdpijn (7%)
* slaperigheid (5%)
* vallen (5%)

Dit is het eerste onderzoek waarin neflamapimod wordt getest bij patiënten met
DLB. Zelfs als u tijdens het onderzoek behoort tot de groep die het actieve
geneesmiddel (neflamapimod, de medisch werkzame stof) krijgt, kan het zijn dat
uw aan DLB gerelateerde symptomen niet verbeteren of zelfs verergeren.
In klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd vóór de onderzoeken die zijn
uitgevoerd bij proefpersonen met de ziekte van Alzheimer waren de meest gemelde
ongewenste voorvallen hoofdpijn, verkoudheid, gastro-enteritis
(misselijkheid/braken), diarree en slapeloosheid/insomnia. Misselijkheid/braken
en diarree, die hoofdzakelijk mild van aard waren, blijken de sterkste
samenhang met de neflamapimod-behandeling te vertonen.
Daarnaast zijn afwijkende bloedwaarden die verband hielden met de leverfunctie
waargenomen bij proefpersonen die met neflamapimod werden behandeld.
Verhogingen tot 3 keer het normale bereik werden waargenomen bij 1 van de 95
proefpersonen met een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer die werden
behandeld met doses van 40 mg tweemaal daags, en bij 1 van de 7 proefpersonen
met reumatoïde artritis die werden behandeld met een dosis van 250 mg tweemaal
daags. We zullen tijdens het onderzoek periodiek bloedonderzoek uitvoeren om uw
leverfunctie in de gaten te houden.

Neflamapimod, het onderzoeksmiddel, kan ook ongewenste effecten/bijwerkingen
hebben die nu nog onbekend zijn.

Risico's voor een ongeboren kind
Het is niet bekend welke gevolgen dit onderzoeksmiddel heeft voor een ongeboren
kind.

Bloedafnames
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven.
De risico's van het afnemen van bloed zijn flauwvallen en pijn, een blauwe
plek, zwelling of een infectie op de plaats waar de naald in de huid wordt
geprikt. Deze ongemakken duren meestal niet lang.

Risico's van de placebo
DLB symptomen niet verbeteren of zelfs slechter worden.

Allergische reacties
Net zoals bij het gebruik van andere geneesmiddelen, is er een kans op een
allergische reactie. Deze reactie kan mild zijn, zoals huiduitslag of
netelroos, maar ook ernstig, zoals ademhalingsproblemen door zwelling van de
keel of shock waaraan u mogelijk kan komen te overlijden.

DaTscan*
Tijdens het maken van een DaTscan* wordt u blootgesteld aan straling door de
gebruikte chemische stof (joflupaan (123I)) en door de procedure zelf. Een
DaTscan* kan ook hoofdpijn, misselijkheid, vertigo draaiduizeligheid
(draaiduizeligheid; een gevoel dat u ronddraait of dat dingen om u heen
draaien), een droge mond of duizeligheid veroorzaken. Deze reacties zijn
tijdelijk en meestal mild tot matig van aard. Daarnaast zijn reacties op de
injectie met de chemische stof (meestal roodheid van de huid, jeuk en pijn op
de injectieplaats) gemeld. De bij een DaTscan* gebruikte chemische stoffen
worden uitgescheiden in de moedermelk. Als u borstvoeding geeft, wordt daarom
aanbevolen om gedurende 6 dagen na de DaTscan* het geven borstvoeding te
onderbreken, de moedermelk af te kolven en weg te gooien. Als u geneesmiddelen
gebruikt die aan een dopaminetransporter binden, kan dit een negatieve invloed
hebben op de scanbeelden.
De totale stralingsbelasting in dit onderzoek is ongeveer 12 mSv. Ter
vergelijking: de achtergrondstraling in Nederland is ~2,5 mSv per jaar.
Als u vaker meedoet aan wetenschappelijk onderzoek met stralingsbelasting,
bespreekt u dan met de onderzoeker of deelname op dit moment verstandig is.
De straling die tijdens het onderzoek wordt gebruikt, kan leiden tot schade aan
uw gezondheid. Dit risico is echter klein. Wel adviseren we u de komende tijd
niet nogmaals aan een wetenschappelijk onderzoek met stralingsbelasting mee te
doen. Onderzoek of behandeling met straling om een medische reden is geen
bezwaar.

MRI-scan
MRI-scanners maken gebruik van een grote magneet en radiogolven om beelden van
uw lichaam te maken. Het maken van de scan duurt ongeveer 30 tot 60 minuten,
afhankelijk van het lichaamsdeel dat wordt gescand. De effecten van de
magnetische velden in een MRI-scanner zijn uitgebreid onderzocht. Er zijn geen
risico's bekend van blootstelling aan magnetische velden. Voorafgaand aan een
MRI-scan zal het MRI-personeel u een aantal vragen stellen om er zeker van te
zijn dat er geen medische redenen zijn die u ervan weerhouden om een MRI te
ondergaan. U mag geen MRI ondergaan als u een pacemaker, een metalen hartklep
of een bepaald type metalen aneurysmaklem heeft. U mag geen MRI ondergaan als
u een geïmplanteerde elektronische infusiepomp of ander metalen onderdeel in uw
lichaam heeft. U moet plat op een tafel liggen die in een horizontale buis
schuift die zich binnenin een grote magneet bevindt. Tijdens het maken van de
MRI-scan kunt u zich opgesloten voelen in de nauwe ruimte en zult u harde
bonkende geluiden horen. Voor sommige MRI-scans kan een contrastmiddel worden
gebruikt. Dit contrastmiddel wordt in uw ader toegediend. Als u een
afwijkende nierfunctie heeft, krijgt u geen contrastmiddel. Het komt niet vaak
voor, maar u kunt een warm gevoel krijgen of pijn voelen in het gebied waar de
naald in de huid wordt geprikt. Ook kunt u last krijgen van misselijkheid,
braken of hoofdpijn. Ernstige allergische reacties die levensbedreigend kunnen
zijn, komen zeer zelden voor.

Elektrocardiogram (ECG)
Een ECG wordt gebruikt om te controleren of er problemen zijn met de
elektrische activiteit van het hart. Mogelijke bijwerkingen zijn huidirritatie
door de plakkers van de ECG-elektroden of pijn bij het verwijderen van de
plakkers.
Elektro-encefalogram (EEG)
Een EEG wordt gebruikt om te controleren of er problemen zijn met de
elektrische activiteit van de hersenen. Mogelijke bijwerkingen zijn
huidirritatie door de plakkers van de EECG-elektroden of pijn bij het
verwijderen van de plakkers. Bovendien duurt het lang om iemand op een
EEG-apparaat aan te sluiten omdat er heel veel elektroden op uw hoofd moeten
worden aangebracht en er diverse gels, zoutoplossingen en/of pasta's worden
gebruikt om de elektroden op hun plaats te houden.