Een gerandomiseerde fase 3-studie om de veiligheid en antivirale activiteit van Remdesivir (GS-5734*) te evalueren bij deelnemers met ernstige COVID-19

In december 2019 ontstond een reeks gevallen van longontsteking met onbekende
oorzaak in Wuhan, Hubei, China. Sequencing-analyse van de luchtwegmonsters van
de patiënten wees op een nieuw coronavirus (CoV), dat COVID-19 werd genoemd. Op
23 februari 2020 zijn er meer dan 78.000 bevestigde gevallen geïdentificeerd in
Wuhan, andere provincies in China en in meerdere landen buiten China {World
Health Organization (WHO) 2020}.

Er zijn meer dan 2400 sterfgevallen die verband houden met COVID-19 gemeld,
waardoor COVID-19 een ernstige gezondheidsnoodsituatie is geworden. Antivirale
middelen die worden beoordeeld als mogelijke behandelingen voor COVID-19 zijn
onder meer lopinavir/ritonavir (LPV / RTV; gebruikt bij de behandeling van
HIV-infectie) en remdesivir (RDV, GS-5734*). In een onderzoek naar Severe Acute
Respiratory Syndrome (SARS) werd een significante vermindering van het acute
respiratory distress syndrome/mortaliteit waargenomen bij 41 patiënten die
werden behandeld met de combinatie van LPV/RTV, vergeleken met 111 patiënten
die monotherapie kregen met ribavirine (2,4% versus 28,8%, p = 0,001). Het
gebruik van historische controlegegevens maakt echter geen betrouwbare
schatting van de werkzaamheid mogelijk. Bovendien heeft LPV / RTV meerdere
bekende bijwerkingen zoals een verlengd QT-interval, ernstige
gastro-intestinale reacties, abnormale bloedglucose, pancreatitis,
leverinsufficiëntie en verhoogde bloedlipiden. Het heeft meerdere interacties
van geneesmiddel tot geneesmiddel met veel veelgebruikte geneesmiddelen in de
klinische praktijk; de klinische veiligheid is dus niet bepaald. Remdesivir
vertoont krachtige in vitro activiteit tegen het humaan pathogene CoVs Middle
East Respiratory Syndrome (MERS) -CoV en SARS-CoV in meerdere relevante
menselijke celtypes. In een muismodel van MERS-CoV-infectie verbeterden zowel
profylactische als therapeutische RDV de longfunctie significant en
verminderden de virale longlasten en ernstige longpathologie vergeleken met
placebo controle. Profylactisch LPV / RTV + interferon-bèta (LPV / RTV-IFNb)
daarentegen verlaagde de virale belasting licht zonder andere ziekteparameters
te beïnvloeden. Therapeutisch LPV / RTV-IFNbim verbetert de longfunctie, maar
verminderde de virusreplicatie of ernstige longpathologie niet {Sheahan 2020}.

De evaluatie van de veiligheid en potentiële werkzaamheid van RDV bij mensen
met COVID-19 is dringend nodig.

Het primaire doel van deze studie is als volgt:
- De werkzaamheid van 2 remdesivir (RDV)-regimes evalueren met betrekking tot
klinische status geëvalueerd met een 7-punts ordinale schaal op dag 14.

Het secundaire doel van deze studie is als volgt:
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van RDV te evalueren

Dit is een gerandomiseerde, open-label, multicenter fase 3 studie van
RDV-therapie bij volwassen deelnemers met ernstige COVID-19. De studie wordt
uitgevoerd in twee delen. In deel A, worden ongeveer 400 deelnemers die aan
alle deelnamecriteria voldoen, in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd in
een van de volgende behandelgroepen:
- Behandelingsgroep 1: voortgezette standaardbehandelingstherapie samen met IV
RDV 200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV 100 mg op dag 2, 3, 4 en 5
- Behandelingsgroep 2: voortgezette standaardbehandelingstherapie samen met IV
RDV 200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV 100 mg op dag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 en
10

In deel B, zullen deelnemers die aan de beademing liggen worden geincludeerd en
nadat deel A is afgerond, alle extra deelnemers. In deel B zullen ongeveer 2000
additionele deelnemers worden geincludeerd die aan alle deelnamecriteria
voldoen, die afhankelijk van of ze aan de beademing liggen bij inclusie het
volgende ontvangen:
-Mechanisch geventileerde groep:voortgezette standaardbehandelingstherapie
samen met IV RDV 200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV 100 mg op dag 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9 en 10
-Verlengings behandelgroep: voortgezette standaardbehandelingstherapie samen
met IV RDV 200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV 100 mg op dag 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 en 10

Inclusie in de mechanisch geventileerde groep wordt beperkt to ongeveer 500
deelnemers.
Als het 5-dagen schema van behandelgroep 1 uit deel A wordt geselecteerd voor
deel B dat worden alle deelnemers in de verlenginsgroep en nieuwe deelnemers
overgezet naar een behandeling van totaal 5 dagen. De toetsende comissie en de
bevoegde instantie worden geinformeerd. Deelnemers in deel A vormen de primaire
werkzaamheidspopulatie. De data van deelnemers uit deel B wordt beschrijvend
gerappporteerd aan het einde van de studie.

Remdesivir Behandelingsgroep 1: voortgezette standaardbehandelingstherapie samen met IV RDV 200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV 100 mg op dag 2, 3, 4 en 5 Behandelingsgroep 2: voortgezette standaardbehandelingstherapie samen met IV RDV 200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV 100 mg op dag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 en 10

Een relevant specifiek risico voor deelnemers in dit onderzoek is de kans op
voorbijgaande, graad * 2, tijdens de behandeling optredende verhogingen van
alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST), die werden
waargenomen na meerdere dagelijkse RDV-toedieningen in onderzoeken GS-US-399
-1954 en GS-US-399-5505.

Tot dusver zijn er bij humane studies geen ernstige bijwerkingen (SAE's)
voorgekomen bij gezonde personen die ten minste 1 dosis RDV hebben gekregen.
Remdesivir is getest bij gezonde vrijwilligers als een eenmalige oplopende
dosis over een dosisbereik van 3 tot 225 mg en in een onderzoek met meerdere
doses van 150 mg gedurende 14 dagen en met een oplaaddosis van 200 mg gevolgd
door 100 mg voor een totaal van 10 dagen. In niet-klinische dierstudies waren
de bevindingen op het gebied van toxiciteit consistent met dosisafhankelijk en
reversibel nierletsel en -disfunctie. De klinische betekenis van de
nefrotoxiciteit die bij diersoorten wordt opgemerkt, is onbekend. De etiologie
van omkeerbaar nierletsel waargenomen bij ratten komt overeen met het vermogen
van renale organische aniontransporteurs (OAT's) van ratten, maar niet
menselijke OAT's, om efficiënt te interageren met bloedmetabolieten van RDV ,
met name GS-704277. Dit effect kan leiden tot een verhoudingsgewijs hogere
intracellulaire accumulatie van metabolieten van geneesmiddelen in niertubuli,
wat leidt tot nierbeschadiging.

De oplaaddosis van 200 mg met 8 g sulfobutylether *-cyclodextrine-natrium
(SBECD) op dag 1 wordt gedurende 4 of 9 dagen elke dag gevolgd door 100 mg RDV
met 4 g SBECD, wat binnen het bereik van dagelijkse SBECD-toediening valt. als
veilig beschouwd bij mensen. Een totaal van 250 mg / kg / dag SBECD wordt door
het Europees Geneesmiddelenbureau als veilig beschouwd en is daarom veilig voor
alle volwassenen met een gewicht van meer dan 32 kg. De dosis van 100 mg bereid
in 0,9% zoutoplossing zal hypertonisch zijn in verhouding tot de osmolaliteit
van het menselijk serum, maar zal het normale fysiologische osmolaire bereik
voor mensen benaderen. Het RDV-regime bestaande uit een oplaaddosis van 200 mg
gevolgd door RDV 100 mg per dag gedurende maximaal 9 dagen zal naar verwachting
geen veiligheidsrisico vormen voor deelnemers die aan dit onderzoek deelnemen.

Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over de interactie van RDV en
andere onderzoeksmiddelen. Het gelijktijdig toedienen van RDV en andere
anti-CoV-middelen voor onderzoek kan leiden tot antagonisme of synergie of kan
geen effect hebben.

De risicobeperkende strategie voor deze studie omvat beperking van de
studiepopulatie tot mensen zonder een voorgeschiedenis van significante nier-
of leverziekte:
- Uitsluiting van deelnemers met ALT> 5 ULN
- Uitsluiting van deelnemers met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(eGFR) <50 ml/min
- Uitsluiting van gelijktijdige toediening van andere onderzoeksmiddelen tegen
COVID-19 Serumchemiebeoordelingen, waaronder leverfunctietesten, zullen tijdens
de onderzoeksperiode nauwlettend worden gevolgd.

Er zijn momenteel geen middelen voor onderzoek met bewezen klinische
werkzaamheid of goedgekeurde behandelingen voor COVID-19. De tijdige evaluatie
van een veilig en effectief antiviraal middel dat werkt door de virusreplicatie
direct en selectief te blokkeren en in het algemeen doeltreffend is tegen
COVID-19, richt zich op een ernstige onvervulde medische behoefte. Gezien de
informatie in dit protocol, wegen de algemene risico's voor deelnemers niet op
tegen de mogelijke voordelen van experimentele RDV-therapie voor de behandeling
van COVID-19. De baten-risicoverhouding voor deze studie wordt als positief
beschouwd.