Twee hoofdvragen:- werkingsmechanisme van immuun tolerantie inductie verhelderen- bepalen welk type fVIII product (op basis van pathofysiologie / in-vitro studies) het best werkzaam is tijdens ITI Doel van het onderzoek is optimalisatie van ITI,…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Stollingsstoornissen en bloedingsdiathesen (excl. trombocytopenische)
- Bloed- en lymfestelselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Immunologische analyse, waarbij vergelijking tussen patiënten met en remmer,
patiënten na succesvol ITI en patiënten zonder remmer:
* Aantal + fenotype factor VIII specifieke B-cellen, waaronder naive B-cellen,
plasmacellen en B-geheugencellen
* Aantal B-regulatoire cellen
* Aantal myeloid derived suppressor cells (MDSCs)
* Aantal + fenotype factor VIII specifieke T-cellen, waaronder effector
T-cellen en regulatoire T-cellen
* Activatie en proliferatiestatus van CD4+ T-cellen
* Functie van regulatoire T-cellen
* Hoeveelheid + type fVIII antistof
* Cytokinen productie; differentiatie tussen pro- en anti-inflammatoir
Middels bovenstaande analyses zal getest worden in hoeverre tolerantie ontstaat
door enerzijds het verdwijnen/niet aanwezig zijn van FVIII-specifieke effector
B- en T-cellen en anderzijds de inductie van regulatoire cellen (regulatoir B-
en T-cellen en MDSCs). Daarnaast zullen enkele functionele assays verricht
worden om naast het aantal ook de functie van effector- en regulatoire T-cellen
te meten.
Tot slot wordt de rol van pro- vs. anti-inflammatoire cytokinen onderzocht
(hetgeen indirect een afspiegeling is van de verhouding tussen
pro-inflammatoire en regulatoire cellen).
Secundaire uitkomstmaten
- creëren van in-vitro humaan model van ITI en daarbij uittesten van
verschillende factor VIII producten om hun verschil in inflammatoir danwel
tolergeen effect te meten
* co-culture van CD4+ T-cellen (naive of FVIII specifiek) met B-LCL
(EBV-geimmortaliseerde B-cellen, dienend als antigeen-presenterende cellen) en
toevoeging van verschillende soorten FVIII)
* Na 24 uur meten van T-cel respons:
1) hoeveelheid en subtype CD4+ T-cellen (effector vs. regulatoire T-cellen)
2) T-cel activatie en proliferatie status
3) cytokineprofiel (pro- vs. anti-inflammatoir)
Achtergrond van het onderzoek
De belangrijkste complicatie van in de behandeling van hemofilie A is het
ontwikkelend van remmende antistoffen (remmers) tegen factor VIII (FVIII). Door
deze remmers is de gebruikelijk therapie, namelijk suppletie van FVIII, niet
meer mogelijk en dient er uitgeweken te worden naar alternatieve hemostatische
medicatie, die over het algemeen minder goed werkzaam is, kostbaarder en
bovendien door een korte halfwaardetijd zeer frequent moet worden toegediend.
Dit alles heeft een belangrijke impact op de morbiditeit en kwaliteit van leven
van patiënten met hemofilie A. Immuun tolerantie inductie (ITI), waarbij zeer
frequent factor VIII wordt toegediend met als doel het induceren van
'tolerantie', is de therapie die gebruikt wordt om remmers te elimineren. Deze
therapie is succesvol bij circa 2/3 van alle patiënten met een remmer. Het
werkingsmechanisme van ITI is echter nog grotendeels onopgehelderd en bovendien
zijn er zeer veel verschillende protocollen in omloop, waarin onder andere de
dosis en ook het type fVIII product verschilt. Gezien de relatief kleine
aantallen patiënten waarom het gaat is het moeilijk goed prospectief onderzoek
hiernaar te doen. Derhalve zal middels laboratoriumafname en vervolgens
immunologische analyse en een in-vitro humaan model van ITI getracht worden
hier meer duidelijkheid over te verkrijgen.
Doel van het onderzoek
Twee hoofdvragen:
- werkingsmechanisme van immuun tolerantie inductie verhelderen
- bepalen welk type fVIII product (op basis van pathofysiologie / in-vitro
studies) het best werkzaam is tijdens ITI
Doel van het onderzoek is optimalisatie van ITI, waardoor behandeling meer
succesvol, minder belastend en mogelijk ook minder kostbaar is.
Onderzoeksopzet
Cross-sectionele monocenter observationele studie.
Inschatting van belasting en risico
De belasting en risico's voor deelname verschillen tussen volwassenen en
kinderen.
Volwassenen:
Er zal voor het onderzoek eenmalig een venapunctie verricht worden, waarbij er
54 ml bloed afgenomen zal worden. Indien mogelijk zal de venapunctie
gecombineerd worden met een regulier policontrolebezoek en tevens indien
mogelijk met een reguliere bloedafname.
De risico's van een venapunctie zijn de eventuele vorming van een klein, lokaal
hematoom en pijn/discomfort t.g.v. de punctie. Indien de punctie gecombineerd
kan worden met een reguliere bloedafname is het extra bijgekomen risico alleen
dat er meer bloed dat gebruikelijk zal worden afgenomen. Aangezien het slechts
over een kleine hoeveelheid bloed gaat, wordt het risico op bloedarmoede of
hypotensie danwel andere hemodynamische complicaties hierdoor verwaarloosbaar
klein geacht.
Kinderen:
Deelname aan het onderzoek zal altijd gecombineerd worden met een reguliere
poliklinische afspraak en reguliere bloedafname zodat geen extra venepunctie of
andere invasieve maatregelen nodig zijn. De extra belasting door deelname zal
bestaan uit de afname van meer bloed dan gebruikelijk, namelijk 22 ml. Deze
hoeveelheid bloed is echter dermate klein dat hiervan geen nadelige gevolgen of
risico's van worden verwacht.
Algemeen / deelnemers
Lundlaan 6
Utrecht 3584 EA
NL
Wetenschappers
Lundlaan 6
Utrecht 3584 EA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Leeftijd: 6 jaar en ouder
- Bevestigde diagnose Hemofilie A
- Reeds frequent (> 50 ED) behandeld met factor VIII
- Bereid en in staat zijn om de studie informatie te begrijpen en de toestemmingsverklaring te tekenen;Verschillende subgroepen:
* 10 volwassenen met een remmer (5 patiënten met milde/matig ernstige hemofilie A, 5 patiënten met ernstige hemofilie A)
* 10 volwassenen zonder remmer na succesvolle ITI
* 20 patienten (10 volwassenen, 10 kinderen met leeftijd > 6 jaar) zonder remmer en zonder ITI in voorgeschiedenis
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Gedocumenteerde geschiedenis van aanhoudende ernstige anemie (gedefinieerd als hemoglobine van < 6.0 mmol/L voor mannen en vrouwen)
- Recent of actueel gebruik van immunosuppressiva (< 9 months for rituximab, < 3 months for other immunosuppressive drugs)
- Actieve infectie ten tijde van bloedafname
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL60611.041.17 |