De behandeling van eierstokkanker met een liposoom geformuleerd mRNA vaccinatie in combinatie met (neo-)adjuvante chemotherapie.

Eierstokkanker heeft de hoogste mortaliteit van alle gynaecologische
carcinomen, de 5 jaars overleving kans is slechts 40%. De standaard behandeling
bestaat nu uit het operatief verwijderen van de tumormassa gecombineerd met
chemotherapie. Ondanks een uitstekende eerste reactie op de behandeling bij
meer dan 80% van de patiënten, zal de kanker bij een merendeel weer terugkeren.
Indien dit het geval is, zijn de kankercellen minder gevoelig voor
chemotherapie en is hernieuwd opereren zelden zinvol. Mede hierdoor is genezing
van patiënten met terugkerende eierstokkanker vaak niet mogelijk. Om patiënten
met eierstokkanker een betere kans op overleving en/of een betere kwaliteit van
leven te geven is het ontwikkelen van nieuwe therapieën dus essentieel. Er zijn
zeer sterke aanwijzingen dat behandeling met immunotherapie veelbelovend is bij
de behandeling van kanker. Met name checkpoint inhibitie is bij vele
verschillende soort kanker zeer succesvol en effectief gebleken. Voor een goede
reactie van de tumor op checkpoint inhibitie is een sterke pre-existente immuun
response tegen de tumor noodzakelijk, welke vaak afwezig is in patiënten met
eierstokkanker. Daarom willen we toewerken naar de inductie van een anti-tumor
response van het afweersysteem door middel van een nieuw ontwikkeld
therapeutisch vaccin. De vaccinatie bestaat uit RNA sequenties die specifiek
zijn voor tumor-geassocieerde antigenen (TAA's) die veel voorkomen bij
eierstokkanker. De essentiële vraag die we in dit onderzoek willen beantwoorden
is of het nieuwe ontwikkelde therapeutische vaccin tegen eierstokkanker de
immuuncellen in voldoende mate weten op te wekken. De vaccinatie wordt
toegediend in de periode dat patiënten neo-adjuvante chemotherapie ontvangen.
De chemotherapie zorgt er voor dat de immuunomgeving van de tumor minder immuun
suppresief is, waardoor de effectiviteit van de vaccinatie wordt verhoogd. Dit
maakt de huidige setting uitermate geschikt om het effect van het nieuw
ontwikkelde vaccin te testen. Zodat we uiteindelijk kunnen toewerken naar
gecombineerde immunotherapie met vaccinatie, chemotherapie en in de toekomst
checkpoint inhibitie.

Het primaire doel van deze fase 1 studie is het bepalen van een vaccinatie
specifieke systemische immuunreactie.

Het gaat om een open label fase I studie, waarin een niet geregistreerd vaccin
wordt getest.
Patiënten worden gevaccineerd tijdens de standaard primaire behandeling met
neoadjuvante chemotherapie, een operatie (interval debulking) en adjuvante
chemotherapie.
De eerste twee vaccinaties zullen plaats vinden voor de start met
chemotherapie. De volgende zes vaccinaties zullen worden toegediend tijdens
chemotherapie. Elke vaccinatie is 15 dagen na chemotherapie ingepland.

Het primaire eindpunt van de studie is het bepalen van een vaccinatie
specifieke systemische immuun reactie. Verzamelde PBMCs door middel van
bloedafnames en/of leukafereses voor, tijdens en na vaccinatie worden
onderzocht op de aanwezigheid van vaccine specifieke actieve T-cellen.


Voor de secundaire eindpunten vinden de volgende interventies plaats:
- Intra-tumorale immuun repsons: Het verzamelen van tumor weefsel voor
vaccinatie, door middel van een biopt en het verzamelen van weefsel tijdens de
operatie (standaard zorg).
- Progressie vrije overleving: Patiënten worden tot 2 jaar na de laatste cyclus
adjuvante chemotherapie vervolgd middels de standaard zorg om ziekte vrije
overleving te bepalen.
- Veiligheid en toepasbaarheid van de vaccinatie in combinatie met
chemotherapie. Dit wordt gemeten door middel van het bijhouden van "Adverse
Events"

Het exploratieve eindpunt in deze studie is de toepasbaarheid van de IL2-PET/CT
scan als non invasief diagnosticum. Hiervoor zal worden geëvalueerd of de
IL2-PET/CT de CD25 positieve cellen kan visualiseren. Om dit te beoordelen
zullen de resultaten van de scan worden vergeleken met corresponderend tumor
materiaal. Dit studieonderdeel is optioneel, patiënten kunnen ook deelnemen aan
de studie zonder de IL2-PET/CT-scan.

Intraveneuze toediening van de vaccinatie (acht maal).

Patiënten worden geïnformeerd dat het op dit moment onbekend is of de
toegediende vaccinatie een positieve invloed heeft op de behandeluitkomst. Het
uiteindelijk doel is dat patiënten door de vaccinatie een systemisch en lokale
immuun reactie tegen de tumor ontwikkelen, waardoor ze een betere
overlevingskans hebben of een lagere kans op een recidief. De lasten van deze
studie zijn hoog, maar wij denken dat deze te verantwoorden zijn door het
mogelijke voordeel van deze studie.

De studie duurt per patiënt ongeveer 9 maanden (inclusief 3 maanden follow-up).
De studie bestaat uit 16 ziekenhuis bezoeken. De visites zullen zoveel mogelijk
worden gecombineerd met de normale afspraken waarvoor de patiënt in het
ziekenhuis moet zijn (we verwachten minimaal 6 afspraken te kunnen combineren).
Er zullen 8 vaccinaties met bijbehorende bloedafnames plaatsvinden in een
periode van 6 maanden, tijdens (neo)-adjuvante chemotherapie. Uit eerder
klinisch onderzoek met deze vorm van vaccinatie zijn slechts milde bijwerkingen
geconstateerd zoals koortsverschijnselen. Daarom verwachten we ook in deze
klinische studie weinig bijwerkingen. Om het aantal bloedafnames te
minimaliseren zullen ook deze zoveel mogelijk worden gecombineerd met de
afnames die worden gedaan in het kader van de reguliere zorg. Andere
interventies waaraan de patiënt wordt onderworpen die niet deel uitmaken van de
reguliere zorg zijn: 2 leukaferese (of als alternatief: een 100mL bloedfname),
1 tumor biopsie en optioneel 2 [18F]-IL2 PET-CT scans.