Een multi-center, open-label, enkelarmige, dosisonderzoekende fase I/II studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, doseringsschema en voorlopige werkzaamheid van drager-toegevoegd 4-L-[131I]jood-fenylalanine (131I-IPA), toegediend als enkele of herhaalde injecties bij patiënten met recidiverende glioblastoma (GBM), gelijktijdig met 2e lijn externe bestralingstherapie (XRT) - IPAX-1

Kankercellen hebben een aanzienlijk grotere nutriëntenconsumptie dan
niet-kwaadaardige cellen. Dit is ook het geval voor kwaadaardige gliomen die
een hogere opname van aminozuren vertonen in vergelijking met normaal
hersenweefsel. De opname neemt meestal toe met de maligniteitsklasse en is
bijzonder hoog in GBM. Aminozuurtransporterende eiwitten transporteren actief
aminozuren door de bloed-hersenbarrière **naar tumorcellen. Het zijn dus
hoofddoelen voor radio-imaging en gerichte radiotherapie van gliomen in het
algemeen en voor GBM in het bijzonder.

4-jood-L-fenylalanine (IPA) is een derivaat van het van nature voorkomende
essentiële aminozuur L-fenylalanine, dat een jodiumatoom op positie 4
(para-positie) van de fenylring bevat. Vanwege het bèta-verval is het bekend
dat 131I mutatie en sterfte veroorzaakt in cellen waarin het binnendringt, en
bij andere cellen tot op enkele millimeters, waardoor het een ideale kandidaat
is voor beeldvorming en de behandeling van inoperabele GBM-laesies. Naast dit
fysieke effect werd in preklinische studies een intrinsiek cytostatisch effect
op GBM-cellen van IPA aangetoond, evenals een radio-sensibiliserende activiteit
die synergetisch is voor zowel het intramoleculaire radiolabel als externe
stralingstherapie.

(zie ook het onderzoeksprotocol hoofdstuk 1.1 Background, pagina 26)

Primaire doelstelling

- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van intraveneus toegediende 131I-IPA te
bepalen, gelijktijdig toegediend aan de 2e lijn XRT in terugkerende GBM

Secundaire doelstellingen
- Om de maximale verdraagbare dosis (MTD) van 131I-IPA te bepalen, gelijktijdig
toegediend aan de 2e lijn XRT in terugkerende GBM
- Om de haalbaarheid van een gefractioneerde toediening van 131I-IPA te
evalueren
- Om de stralingsabsorptiedosis voor tumor van 131I-IPA te evalueren
- Om de biodistributie en geabsorbeerde doses te bevestigen aan het gehele
lichaam en organen van 131I-IPA
- Om antineoplastisch effect van 131I-IPA + XRT combinatietherapie te
onderzoeken
- Om een mogelijke invloed van MGMT-promotor methyleringsstatus op de
biologische respons op 131I-IPA + XRT combinatietherapie te onderzoeken
- Om het voorkomen en de frequentie van pseudo-progressie (PsPD) te onderzoeken
in reactie op 131I-IPA + XRT combinatietherapie
- Om de cognitieve functie vóór, tijdens en na de behandeling te onderzoeken

Open-label, enkelarmige, gerandomiseerde, parallelle groep, multicenter
dosis-finding studie

IV toediening van [131I]-L-4-iodophenylalanine (zie ook de information in section J)

Een lichamelijk onderzoek, inclusief meting van bloeddruk, hartslag,
temperatuur, gewicht en een ECG, afname van bloed- en urinemonsters en het
invullen van twee vragenlijsten vindt plaats bij screening, de
behandelingsbezoeken en einde van studiebezoek. Er worden CT scans en MRI scans
gedaan tijdens een aantal studie bezoeken en afhankelijk in welke behandelgroep
de studiepatient zit, worden er SPECT en `whole body planar* scans gedaan.
Tijdens de studie bezoeken zal de patiënt worden gevraagd naar zijn/haar
welzijn en mogelijke bijwerkingen. De patiënt moet zich houden aan een aantal
richtlijnen na bestraling en deze gedurende 7 dagen volgen. De studiepatiënt
kan bijwerkingen ervaren die verband houden met bestralingstherapie.

Het Patiënteninformatie formulier beschrijft informatie over de mogelijke
bijwerkingen en andere ongemakken in hoofdstuk 4.

Het onderzoeksprotocol bevat een hoofdstuk over risico's en voordelen:
Hoofdstuk 1.3 Benefit-Risk Assessment, pagina 26.