Om de werkzaamheid en veiligheid van een IP receptor agonist (selexipag) te beoordelen als aanvulling op standaardbehandelingstherapie bij personen met inoperabel CTEPH of persistent/recidiverend na chirurgische en/of interventionele behandeling…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Longvaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair(e) werkzaamheidseindpunt(en):
PVR/pulonale vasculaire weerstand in week 20, beoordeeld in rust, binnen 2-5
uur na de dosis, uitgedrukt als een percentage van de uitgangswaarde van de PVR
tijdspunten evaluatie: beoordeeld in rust tijdens screening periode (day -60 to
D -14; baseline) en beoordeeld in rust 2-5 uur post dose op W 20 tijdens de
behandelingsperiode
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid:
1 Verandering van score in baseline van 6MWD (6 minute walking distance)
t.o.v.week 26 (belangrijkste secundaire eindpunt).
2 Tijd tot klinische verslechtering (volgens de CHMP-definitie) (belangrijkste
secundaire eindpunt) gedefinieerd als ten minste één van de volgende
componenten (bevestigd door het CEC indien van toepassing:
Overlijden door alle oorzaken;
Niet-geplande PH-gerelateerde hospitalisatie;
PH-gerelateerde verslechtering geïdentificeerd door:; Toename van de baseline
van WHO FC;; Verslechtering van de inspanningscapaciteit met ten minste 15%
gemeten door de 6MWD;; Nieuwe tekenen of symptomen van rechterhartfalen
gedefinieerd als een gerapporteerde AE met een van de volgende voorkeurstermen:
*CTEPH*, *pulmonale hypertensie*, *rechterventrikelfalen*,
*rechterventrikeldisfunctie* en *acuut rechterventrikelfalen*.
3 Overlijden door alle oorzaken of hospitalisaties gerelateerd aan PH worsening
4 Percentage proefpersonen met verbetering in WHO FC vanaf baseline tot week 26.
5 Verandering van score van baseline t.o.v. week 26 in PAH-SYMPACT* -scores
cardiopulmonaire symptomen en cardiovasculaire symptomen.
6 Verandering van score van baseline t.o.v. week 26 in de Borg dyspnea-index
(BDI)/Borg CR10.
7 Verandering van score van baseline t.o.v. week 26 in NT-proBNP.
Tijdspunten evaluatie secundaire eindpunten:1 W26, 2 end of DB treatment
period, 3 end of DB treatment period, 4 W26, 5 W26; 6 W26, 7 W26
Veiligheidseindpunten:
- Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (AE's)2 tot 3 dagen na
stopzetting van de studiebehandeling op elk tijdstip van de analyse.
- Ernstige bijwerkingen (SAE's) tot 30 dagen na stopzetting van de
studiebehandeling op elk tijdstip van de analyse.
- Bijwerkingen die leiden tot voortijdige beëindiging van de studiebehandeling
op elk tijdstip van de analyse.
- Verandering in vitale functies (systolische en diastolische arteriële
bloeddruk en polsfrequentie) en lichaamsgewicht vanaf baseline tot alle
beoordeelde tijdstippen tijdens de studie op elk tijdstip van de analyse.
- Uit de behandeling voortvloeiende, gemarkeerde laboratoriumafwijkingen tot 3
dagen na stopzetting van de studiebehandeling zoals beschreven in Appendix 2 op
elk tijdstip van de analyse.
- Opkomende bijwerkingen van de behandeling van bijzonder belang (bijvoorbeeld
hypotensie, bloedarmoede, hyperthyreoïdie) tot 3 dagen na stopzetting van de
studiebehandeling op elk tijdstip van de analyse.
Achtergrond van het onderzoek
Chronische Tromboembolische Pulmonale Hypertensie (CTEPH) is een oorzaak van
Pulmonale Hypertensie en gaat gepaard met een aanzienlijke achteruitgang van
kwaliteit van leven en verhoogde mortaliteit. Deze studie is de eerste
wereldwijde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie die de werkzaamheid en
veiligheid van een IP receptor agonist beoordeeld als aanvulling op de
standaardbehandeling van patienten gediagnosticeerd met inoperabel CTEPH
(technisch -niet-operabel) of pesisterende/recidiverende CTEPH na chirurgische
behandeling en/of interventionele behandeling. Deze studie zal inzicht bieden
in de lange termijn uitkomsten van behandeling met een IP agonist in deze
patienten populatie in het bijzonder wanneer deze therapie wordt toegevoegd aan
standaardbehandelingen die andere werkingmechanismen hebben.
De histopathologische kenmerken van Pulmonale Ateriele Hypertensie (PAH), zoals
disfunctie van endotheelcellen en remodeling van de vaatwand van pulmonale
arteriën, worden ook gezien in CTEPH (zie referenties in protocol). Onderzoek
heeft aangetoond dat vaatverwijdende, PH-specifieke therapieën zoals riociguat
en macitentant tevens werkzaam zijn bij patiënten met inoperabel en
persisterende/recidiverende CTEPH.
Selexipag is een selectieve, langwerkende, niet-prostanoide agonist van de
prostacycline receptor (IP receptor) die oraal wordt toegediend en een ander,
uniek werkingsmechanisme heeft; deze behandeling richt zich op stimulatie van
het prostacycline pathway en is registreerd voor de behandeling van PAH. Gezien
de histopathologische overeenkomsten tussen beide ziektebeelden en het feit dat
vaatverwijdende therapieën met een ander werkingsmechanisme succesvol worden
gebruikt bij de behandeling van beide aandoeningen, zou selexipag ook werkzaam
kunnen zijn in patiënten met CTPEH. In deze studie wordt onderzocht of
selexipag werkzaam en veilig is in patiënten met inoperabele en
persisterende/recidiverende CTEPH.
Doel van het onderzoek
Om de werkzaamheid en veiligheid van een IP receptor agonist (selexipag) te
beoordelen als aanvulling op standaardbehandelingstherapie bij personen met
inoperabel CTEPH of persistent/recidiverend na chirurgische en/of
interventionele behandeling CTEPH.
Onderzoeksopzet
Een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde, add-on bij standaardbehandeling, parallel-groep,
groep-sequentiële, adaptieve fase 3 studie met een open-label
verlengingsperiode.
Er zullen maximaal 280 personen worden gerandomiseerd in een verhouding
van 1:1 en zullen tijdens de DB-periode ofwel selexipag ofwel een placebo
toegediend krijgen. Proefpersonen die de DB-periode voltooien zullen doorgaan
naar de open-label uitbreidingsperiode en zullen selexipag toegediend krijgen.
Proefpersonen worden gewerfd in twee opeenvolgende cohorten. Ongeveer
de eerste 90 gerandomiseerde proefpersonen zullen het hemodynamische cohort
vormen dat, naast de algemene onderzoeksbeoordelingen, in week 20 een rechter
hartkatheterisatie (en indien nodig een linker hartkatheterisatie) zal
ondergaan. De overige proefpersonen vormen het niet-hemodynamische cohort.
Beide cohorten worden gecombineerd voor de evaluatie van de secundaire
uitkomstmaat van de werkzaamheid, waarvoor geen hemodynamische beoordeling na
baseline vereist is. De toewijzing van de behandeling zal worden
gestratificeerd door behandeling met PH-specifieke therapieën (ie, endothelin
receptor antagonisten[ERAs], en/of phosphodiesterase type-5 inhibitor of
(PDE-5i), guanylate cyclase stimulator [riociguat]oplossing; 1 versus 2 versus
naive [naive capped op 40%]) en door de CTEPH-populatie (inoperabel [met of
zonder BPA] versus persistent/recidiverend na PEA [waaronder PEA gevolgd door
BPA]).
De database wordt tijdens het onderzoek op vijf tijdstippen vergrendeld en
geanalyseerd
• Moment 1: wanneer ongeveer 90 gerandomiseerde proefpersonen, het
hemodynamisch cohort, de RHC in week 20 (en LHC, indien nodig) hebben voltooid,
of hun deelname aan het onderzoek voortijdig hebben beëindigd, zal de
eindanalyse voor het PVR-eindpunt worden uitgevoerd door een onafhankelijk
statisch analysecentrum (ISAC) voor het IDMC.
• Moment 2: wanneer ongeveer 160 gerandomiseerde proefpersonen de
6MWD-beoordeling van week 26 hebben voltooid, of hun deelname aan het onderzoek
voortijdig hebben beëindigd, zal een tussentijdse analyse (IA) voor het
6MWD-eindpunt en het TTCW-eindpunt worden uitgevoerd door het ISAC voor het
IDMC.
• Moment 3: wanneer alle (maximaal 280) gerandomiseerde proefpersonen de
6MWD-beoordeling van week 26 hebben voltooid of hun deelname aan het onderzoek
voortijdig hebben beëindigd , wordt de eindanalyse voor het 6MWD-eindpunt en
een IA voor het TTCW-eindpunt uitgevoerd door het ISAC voor het IDMC.
• Moment 4: wanneer alle (maximaal 280) gerandomiseerde proefpersonen de
DB-behandelingsperiode of de observatieperiode na de behandeling (PTOP) hebben
voltooid, of hun deelname aan het onderzoek voortijdig hebben beëindigd, zal de
DB-database worden vergrendeld en zal de blindering worden opgeheven. De
eindanalyse voor alle eindpunten zal worden uitgevoerd door de opdrachtgever.
• Moment 5: wanneer alle (maximal 280) gerandomiseerde proefpersonen het bezoek
aan het einde van het onderzoek (EOS) hebben volbracht, zal een analyse met
gegevens over de OL-periode worden uitgevoerd door de opdrachtgever
Onderzoeksproduct en/of interventie
Studiebehandeling: Dubbelblinde en open-label selexipag 200 μg orale tabletten in kinderveilige flessen, omhoog getitreerd om elk individu zijn individuele maximaal getolereerde dosis (iMTD) te laten bereiken, in het bereik van 200 μg tot 1600 μg tweemaal daags (b.i.d.). Afhankelijk van de iMTD zal een enkele dosis dubbelblinde en open-label studiebehandeling bestaan uit 1 tot 8 tabletten (200 μg tot 1600 μg). Vergelijkend middel en/of placebo: Overeenkomstig placebo, b.i.d.
Inschatting van belasting en risico
De histopathologische kenmerken van Pulmonale Ateriele Hypertensie (PAH), zoals
disfunctie van endotheelcellen en remodeling van de vaatwand van pulmonale
arteriën, worden ook gezien in CTEPH (zie referenties in protocol). Onderzoek
heeft aangetoond dat vaatverwijdende, PH-specifieke therapieën zoals riociguat
en macitentan tevens werkzaam zijn bij patiënten met inoperabel en
persisterende/recidiverende CTEPH.
Selexipag is een selectieve, langwerkende, niet-prostanoide agonist van de
prostacycline receptor (IP receptor) die oraal wordt toegediend en een ander,
uniek werkingsmechanisme heeft; deze behandeling richt zich op stimulatie van
het prostacycline pathway en is registreerd voor de behandeling van PAH. Gezien
de histopathologische overeenkomsten tussen beide ziektebeelden en het feit dat
vaatverwijdende therapieën met een ander werkingsmechanisme succesvol worden
gebruikt bij de behandeling van beide aandoeningen, zou selexipag meerwaarde
kunnen bieden bij de behandeling van patiënten met CTPEH. In deze studie wordt
onderzocht of selexipag werkzaam en veilig is in deze patientenpopulatie.
Gedurende de studie kunnen voorkomen evenwerkingen standaard zorg,
nevenwerkingenselexipag, nevenwerkingen van de testen, onbekende risico's. De
veiligheid en verdraagbaarheid worden gedurende het onderzoek continu
geëvalueerd, vanaf ondertekening van de
geïnformeerde toestemming tot de laatste onderzoeksgerelateerde activiteiten
(einde van het onderzoek/vervroegd intrekken).
Er wordt een IDMC aangesteld om toezicht te houden op de veiligheid van de
patiënten en om de ongeblindeerde gegevens regelmatig te evalueren, om zo de
voortdurende veiligheid te waarborgen van de patiënten die deelnemen aan dit
onderzoek en te evalueren of aan de doelstellingen m.b.t. werkzaamheid wordt
voldaan. De IDMC evalueert de gegevens en doet aanbevelingen aan de
opdrachtgeverscommissie, die verantwoordelijk is voor het vaststellen van
geschikte acties, gebaseerd op de aanbevelingen van de IDMC.
Klinisch relevante veranderingen die optreden tijdens het onderzoek moeten
worden opgenomen in de het onderdeel bijwerkingen (AE) van het eCRF. Klinisch
significante afwijkingen die blijven bestaan bij het einde van het onderzoek of
bij vroegtijdig staken van deelname wordt door de onderzoeker gecontroleerd,
tot ze zijn opgelost of een klinisch stabiel eindpunt is bereikt.
Veiligheidsbeoordelingen worden gebaseerd op medische controle van AE-meldingen
en de resultaten van metingen van vitale functies, ECG's, lichamelijke
onderzoeken, klinisch-laboratoriumtests en andere veiligheidsbeoordelingen.
Algemeen / deelnemers
Gewerbestrasse 16
Allschwil CH-4123
CH
Wetenschappers
Gewerbestrasse 16
Allschwil CH-4123
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Getekend en gedagtekend toestemmingsformulier.
2. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen >= 18 of de wettelijke leeftijdsgrens
voor toestemming in het rechtsgebied waar de studie plaatsvindt) en <= 85 jaar
oud.
3. Proefpersonen met een CTEPH diagnose en inoperabiliteit zoals bevestigd door
de overeenkomstige arbitragecommissie ( specifieke beoordelingscommissie [CSAC]
of centrale beoordelingscommissie [CAC]) [zie paragraaf 3.4.3], gedefinieerd
als een van de volgende opties:
a. Inoperabel CTEPH met (i.e. technisch inoperabel):
- Diagnose van CTEPH op basis van ten minste twee van de volgende beoordelingen
uitgevoerd in de 14 maanden voorafgaand aan randomisatie (bezoek 2):
o ventilatie/perfusie (V/Q)-scan,
o pulmonale angiografie (PA), computertomografie pulmonaal angiogram (CTPA)
en/of
o magnetische resonantie angiografie (MRA).
- RHC (en LHC indien nodig) uitgevoerd ten minste 90 dagen na aanvang van
volledige anticoagulatiebehandeling met de volgende aanwijzigingen:
o PVR in rust >= 400 dyn.sec/cm5 of >= 5 Wood-eenheden voor het hemodynamische
cohort en
PVR in rust > 300 dyn.sec/cm5 of > 3,75 Wood eenheden voor het
niet-hemodynamische cohort,
o Gemiddelde pulmonale arteriële druk:
-mPAP >= 25 mmHg
-PAWP <= 15 mmHg of, indien niet beschikbaar of onbetrouwbaar, een
einddiastolische druk van het linkerventrikel (LVEDP) <= 15 mmHg.
b. Persistente/recidiverende CTEPH na BPA en inoperabel beschouwd, met:
- Diagnose van CTEPH op basis van ten minste een van de volgende beoordelingen
uitgevoerd in de periode van 14 maanden voorafgaand aan randomisatie (bezoek 2)
en na de laatste interventionele (BPA) behandeling: V/Q-scan, PA, CTPA of MRA.
- RHC (en LHC indien nodig) 1 uitgevoerd ten minste 90 dagen na operatie en ten
minste 90 dagen na het begin van de volledige anticoagulatie:
o PVR in rust >= 400 dyn.sec/cm5 of >= 5 Wood units voor het hemodynamische
cohort en
PVR in rust > 300 dyn.sec/cm5 of > 3,75 Wood eenheden voor het
niet-hemodynamische cohort
o mPAP >= 25 mmHg
o PAWP <= 15 mmHg of, indien niet beschikbaar of onbetrouwbaar, een LVEDP <= 15
mmHg.
c. Persistente/recividerende CTEPH na PEA (inclusief PEA gevolgd door BPA) met:
- Diagnose van CTEPH op basis van ten minste een van de volgende beoordelingen
die is uitgevoerd in de periode van 14 maanden vóór de randomisatie (Bezoek 2)
en na de laatste chirurgische (PEA) of interventionele (BPA) behandeling:
V/Q-scan, PA, CTPA of MRA.
- Katheterisatie van de rechterharthelft (RHC) en LHC indien nodig ten minste
90 dagen na de laatste chirurgische (PEA) of interventionele (BPA) behandeling
en ten minste 90 dagen na het begin van de volledige anticoagulatie met
volgende aanwijzingen:
o PVR in rust >= 400 dyn.sec/cm5 of >= 5 Wood-eenheden voor het hemodynamische
cohort en
PVR in rust > 300 dyn.sec/cm5 of > 3,75 Wood eenheden voor het
niet-hemodynamische cohort
o mPAP >= 25 mmHg
o PAWP <= 15 mmHg of, indien niet beschikbaar of onbetrouwbaar, een LVEDP <= 15
mmHg.
4. PH in WHO FC I-IV.
5. Proefpersoon in staat om de 6-minuten looptest (6MWT) uit te voeren met een
minimale afstand van 100 m en een maximale afstand van 450 m bij het
screeningsbezoek (bezoek 1).
6. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd [zie definitie in rubriek 4.5.1] komt
alleen in aanmerking als het volgende van toepassing is:
a. Negatieve serumzwangerschapstest bij screening en een negatieve urine
zwangerschapstest bij randomisatie.
b. Akkoord om tijdens de studie maandelijkse urinezwangerschapstests uit te
voeren en tot ten minste 30 dagen na stopzetting van de studiebehandeling
c. Akkoord om een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die zijn beschreven
in sectie 4.5.2 van het screeningsbezoek tot ten minste 30 dagen na stopzetting
van de studiebehandeling.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Uitsluitingscriteria gerelateerd aan de ziekte
1. Geplande BPA binnen 26 weken na randomisatie.
2. Verandering in dosis of start van nieuwe PH-specifieke therapie binnen 90
dagen voor de RHC (en LHC, indien nodig) van de baseline die in aanmerking
komen voor inschrijving in het hemodynamische cohort en binnen 90 dagen
voorafgaand aan de randomisatie (bezoek 2) in het niet-hemodynamische cohort.
3. Behandeling met prostacycline (epoprostenol), prostacycline-analogen (d.w.z.
treprostinil, iloprost, beraprost) of prostacyclinereceptoragonisten (d.w.z.
selexipag/Uptravi) binnen 90 dagen voorafgaand aan randomisatie (bezoek 2) ,
behalve degene die bij het testen van de vasodilatator tijdens de RHC zijn
gegeven.
4. Verandering in dosis of initiatie van nieuwe diuretica en/of
calciumkanaalblokkers binnen 1 week voorafgaand aan baseline RHC (en LHC indien
nodig)
Uitsluitingscriteria gerelateerd aan comorbiditeit
5. Ernstige coronaire hartziekte of onstabiele angina zoals beoordeeld door de
onderzoeker.
6. Myocardiaal infarct in de laatste 6 maanden voorafgaand aan screening of
tijdens de screening
7. Gedecompenseerd hartfalen indien niet onder strikt toezicht.
8. Ernstige aritmieën zoals beoordeeld door de onderzoeker.
9. Cerebrovasculaire voorvallen (bijv. voorbijgaande ischemische aanval,
beroerte) in de laatste 3 maanden voorafgaand aan de screening of tijdens de
screening
10. Aangeboren of verworven valvulaire defecten met klinisch relevante
myocardiestoornissen die niet gerelateerd zijn aan pulmonale hypertensie (PH)
11. Bekende of vermoeden van pulmonale veno-occlusieve ziekte.,
Uitsluitingscriteria gerelateerd aan selexipaggebruik
12. Bekende en gedocumenteerde ernstige leverinsufficiëntie.eg, Child-Pugh
Class C2.
13. Ernstig nierfalen (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30
ml/min/1,73 m2 of serumcreatinine > 2,5 mg/dl or 221 µmol/L) bij screening.
14. Bekende of vermoedelijke ongecontroleerde schildklieraandoening volgens het
oordeel van de onderzoeker.
15. Zwanger zijn, van plan zwanger te worden of borstvoeding geven.
16. Behandeling met sterke remmers van cytochroom P-450 2C8 (CYP2C8, bijv.
gemfibrozil of middelen met een matige CYP2C8-inducerende werking) (bijv,
rifampicine) binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
17. Systolische bloeddruk < 90 mmHg bij screening (bezoek 1) of bij
randomisatie (bezoek 2).
18. Bekende overgevoeligheid voor selexipag of geneesmiddelen van dezelfde
klasse of voor één van de hulpstoffen.
Algemene uitsluitingscriteria
19. Geplande of huidige behandeling met een andere studiebehandeling tot 3
maanden voorafgaand aan randomisatie.
20. Elke comorbiditeit die van invloed kan zijn op het vermogen om een
betrouwbare en reproduceerbare 6MWT uit te voeren, inclusief het gebruik van
loophulpmiddelen (wandelstok, rollator, enz.).
21. Elke bekende factor of ziekte die de therapietrouw, het studiegedrag of de
interpretatie van de resultaten kan verstoren, zoals drugs- of
alcoholafhankelijkheid of psychiatrische aandoeningen.
22. Bekende gelijktijdige levensbedreigende ziekte met een levensverwachting <
12 maanden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-002823-41-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03689244 |
| CCMO | NL67626.029.18 |