Een studie om de gevoeligheid te evalueren van muscle velocity recovery cycles om veranderingen in de prikkelbaarheid van spieren te bepalen, door het onderzoeken van farmacologische effecten bij gezonde proefpersonen en door gezonde proefpersonen te vergelijken met patiënten met myasthenia gravis

Part A
1. Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een
studie-gerelateerde procedure
2. Gezonde mannelijke proefpersonen van 18 tot 45 jaar, inclusief bij screening.
3. Body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg/m2, inclusief bij screening, en met
een minimumgewicht van 50 kg.
4. Alle proefpersonen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het
onderzoek en bereid en in staat zijn om anticonceptie te blijven gebruiken
gedurende ten minste 90 dagen na hun laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
5. Heeft het vermogen om goed met de onderzoeker te communiceren in de
Nederlandse taal en bereid om te voldoen aan de onderzoeksrestricties.

Deel B
1. Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een
studie-gerelateerde procedure
2. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 69 jaar, inclusief bij
screening.
3. Diagnose van gegeneraliseerde myasthenia gravis, MGFA klasse II, III of IVa,
gebaseerd op karakteristieke spierzwakte en met een positieve
AChR-antilichaamtest.
4. Kan goed communiceren met de onderzoeker in de Nederlandse taal en is bereid
de studie restricties na te leven.
5. Moet kunnen stoppen met het gebruik van pyridostigmine volgens de
studievereisten, indien van toepassing.

1. Bewijs van een actieve of chronische ziekte of aandoening die de werking van
het onderzoek zou kunnen verstoren of de behandeling ervan zou kunnen
verstoren, of die volgens de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de
proefpersoon zou inhouden (na een gedetailleerde medische geschiedenis,
lichamelijk onderzoek, vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk,
polsfrequentie, lichaamstemperatuur) en 12-afleidingen elektrocardiogram
(ECG)). Kleine afwijkingen binnen de normale range kunnen worden geaccepteerd
als de onderzoeker van oordeel is dat deze niet klinisch relevant zijn.
2. Klinisch significante afwijkingen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, in
laboratoriumtestresultaten (waaronder lever- en nierpanels, volledig
bloedbeeld, chemiepanel en urineonderzoek). Proefpersonen met
pre-dosisbevindingen van klinisch significante veranderingen in elektrolyten
moeten worden uitgesloten. In het geval van onzekere of twijfelachtige
resultaten, kunnen tests die worden uitgevoerd tijdens de screening worden
herhaald vóór randomisatie om de geschiktheid te bevestigen of worden
beoordeeld als klinisch niet relevant voor gezonde proefpersonen.
3. Positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis-C-antilichaam
(HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab) bij screening.
4. Systolische bloeddruk (SBP) van meer dan 140 of minder dan 90 mm Hg, en
diastolische bloeddruk (DBP) van meer dan 90 of minder dan 50 mm Hg bij
screening.
5. Abnormale bevindingen in het rust-ECG bij screening of baseline gedefinieerd
als:
a. QTcF> 450 of <300 msec
b. Opmerkelijke bradycardie in rust (HR <50 slagen per minuut) of tachycardie
(HR> 100 slagen per minuut)
c. Persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom
of plotselinge dood;
d. Bewijs van boezemfibrilleren, atriale flutter, volledig vertakkingsblok,
Wolf-Parkinson-wit syndroom of pacemaker
e. Ventriculaire tachyaritmie
f. Atriale tachyaritmie, fibrillatie of fladderen
g. Volledig hartblok (dwz een atrioventriculair blok van de derde graad) of een
hartblok dat evolueert naar een volledig hartblok (eerste-graads
atrioventriculair blok met duidelijk verlengd PR-interval (* 240 ms) en / of
breed QRS-complex (* 120 ms), tweedegraads atrioventriculair blok,
bundeltakblok, bifasculair en trifasculair blok),
h. Sinusknoopdisfunctie (inclusief sinustarief <50 bpm of sinus arrest van >3.5
sec)
6. Gebruik van alle medicijnen (op recept of zonder recept verkrijgbaar),
binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksmiddel, of minder dan 5
halfwaardetijden (welke langer is). Uitzonderingen zijn paracetamol (tot 4
g/dag) en ibuprofen (tot 1 g/dag). Andere uitzonderingen worden alleen gemaakt
als de redenering duidelijk door de onderzoeker is gedocumenteerd.
7. Gebruik van vitaminen, mineralen, kruiden en voedingssupplementen binnen 7
dagen na toediening van het studiegeneesmiddel, of minder dan 5
halfwaardetijden (welke langer is). Uitzonderingen worden alleen gemaakt als de
redenering duidelijk door de onderzoeker is gedocumenteerd.
8. Deelname aan een onderzoek naar onderzoek naar geneesmiddelen of
hulpmiddelen binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering, of gedurende
meer dan 4 keer per jaar.
9. Geschiedenis van misbruik van verslavende middelen (alcohol, illegale
substanties) of huidig **gebruik van meer dan 21 eenheden alcohol per week,
drugsgebruik, of regelmatige gebruiker van sedativa, hypnotica, tranquillizers
of andere verslavende middelen
10. Positieve test voor drugs van misbruik bij screening of pre-dosis.
11. Alcohol wordt niet toegestaan **vanaf ten minste 24 uur vóór de screening
of vóór de dosering.
12. Huidig **gebruik van tabaks- of nicotineproducten en niet in staat om zich
te onthouden van het gebruik van deze producten in de voorafgaande maand vóór
de eerste dosis.
13. Gebruik van een overmaat aan xanthine (meer dan acht koppen koffie of
equivalent per dag).
14. Alle bevestigde significante allergische reacties (urticaria of anafylaxie)
tegen een geneesmiddel of meerdere geneesmiddelallergieën (niet-actieve
hooikoorts is aanvaardbaar).
15. Overgevoeligheid voor de werkzame stof, mexiletine hydrochloride of andere
ingrediënten (maïszetmeel, colloïdaal watervrij siliciumdioxide,
magnesiumstearaat, gelatine, ijzeroxide [E 172], titaandioxide [E 171])
16. Overgevoeligheid voor plaatselijke verdoving.
17. Verlies of bloeddonatie van meer dan 500 ml binnen drie maanden voorafgaand
aan de keuring, of plasmadonatie binnen 2 weken voorafgaand aan de keuring, of
de intentie om bloed of bloedproducten te doneren tijdens het onderzoek.
18. Elke bekende factor, aandoening of ziekte die de therapietrouw, het
onderzoeksgedrag of de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden, zoals
drugs- of alcoholverslaving of psychiatrische aandoeningen.
19. Voorgeschiedenis van trauma aan de onderste ledematen of andere
aandoeningen (vooral neurologische of spierziekten) die, naar de mening van de
onderzoeker, de elektrofysiologische metingen kunnen beïnvloeden.
20. Klinisch significante afwijkingen in stolling, persoonlijke of
familiegeschiedenis van bloedingsstoornissen.
21. Overmatige lichaamsbeweging binnen 72 uur vóór toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel.
22. Diameter van het bovenbeen van meer dan 65 cm, om inductie van ischemie
door de bloeddrukmanchet mogelijk te maken.

Deel B
1. Bewijs van een actieve of chronische ziekte of aandoening die de uitvoering
van de studie zou kunnen verstoren of waarvoor de behandeling zou kunnen
interfereren, of die volgens de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou
vormen voor de proefpersoon (volgens een gedetailleerde medische geschiedenis,
analyse van coagulatie). Kleine afwijkingen van het normale bereik kunnen
worden geaccepteerd als de onderzoeker van oordeel is dat ze geen klinische
relevantie hebben.
2. Geschiedenis van of huidige aandoeningen die, naar de mening van de
onderzoeker, de elektrofysiologische metingen kunnen beïnvloeden, zoals trauma
aan de onderste extremiteit, nierfalen of neuromusculaire ziekten, inclusief
maar niet beperkt tot neuropathie van kritieke ziekte, Anderson Tawil-syndroom,
channelopathieën, erytromelalgie, myotone dystrofieën, natriumkanaalmyotonieën
en myotonica congenetica.
3. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-antilichaam
(HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab) bij screening.
4. Gebruik van medicijnen (op recept of zonder recept verkrijgbaar [OTC]) die
de MVRC-metingen kunnen beïnvloeden (behalve pyridostigmine), binnen 14 dagen
na toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of minder dan 5 halfwaardetijden
(afhankelijk van welke langer is) , waaronder het gebruik van anticoagulantia,
natriumkanaalblokkers, dantroleen, anti-epileptica.
5. Deelname aan een experimenteel geneesmiddelen- of hulpmiddelonderzoek binnen
3 maanden voorafgaand aan de studiedag, of meer dan 4 keer per jaar.
6. Geschiedenis van misbruik van verslavende stoffen (alcohol, illegale
stoffen) of huidig **gebruik van meer dan 21 eenheden alcohol per week,
drugsmisbruik of regelmatige gebruiker van sedativa, hypnotica, kalmerende
middelen of andere verslavende middelen
7. Positieve test op misbruik van drugs bij screening of de onderzoeksperiode.
Opnieuw testen is toegestaan **naar goeddunken van de onderzoeker.
8. Alcohol is vanaf 24 uur voor de onderzoeksperiode niet toegestaan.
9. Onderliggende aandoeningen die een risicofactor zijn voor een COVID-19
infectie, zoals
morbide obesitas (BMI>30), cardiovasculaire aandoeningen, aandoeningen van het
ademhalingstelsel of het immuunsysteem.