Een fase 1, open-label, vaste volgorde, 2 perioden studie in gezonde mannelijke vrijwilligers om de massa balans, absolute biologische beschikbaarheid, geabsorbeerde fractie en farmacokinetiek van [14C]PF-06882961 te bepalen

PF-06882961 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk kan worden gebruikt voor
de behandeling van diabetes mellitus type 2 (T2DM).
T2DM wordt gekenmerkt door insulineresistentie, een aandoening waarbij cellen
niet effectief reageren op insuline, met als gevolg een hogere
bloedsuikerspiegel. Bij sommige patiënten kan hun bestaande behandeling van
diabetes een bevredigende bloedsuikercontrole opleveren, maar er blijft een
groot aantal patiënten over die geen bevredigende beoogde bloedsuikerspiegel
bereiken. Dit wijst op een behoefte aan aanvullende behandelingsopties.

Glucagon zoals peptide 1 (GLP-1) is een hormoon dat voornamelijk uit de dunne
darm vrijkomt als reactie op voedselinname. Activering van de GLP-1 receptor
(GLP-1R) via GLP-1 stimuleert de vrijgave van insuline, remt de afscheiding van
glucagon en vertraagt de lediging van de maag. Verder is gebleken dat GLP-1 het
verzadigingsgevoel verhoogt en de voedselinname onderdrukt.
PF-06882961, een molecuul dat zich bindt aan GLP-1R, wordt momenteel onderzocht
als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging voor het verbeteren van de
bloedsuikerspiegel bij volwassen deelnemers met T2DM.

Het doel van dit onderzoek is om te onderzoeken hoe snel en in welke mate
PF-06882961 door het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit heet
farmacokinetiek). PF-06882961 wordt gelabeld met Koolstof-14 (14C) en is dus
radioactief. Zo kan PF-06882961 worden opgespoord in het bloed, de urine en de
ontlasting.

In het onderzoek wordt ook onderzocht hoe veilig het nieuwe middel PF-06882961
is en hoe goed het wordt verdragen wanneer het wordt toegediend aan gezonde
vrijwilligers. Verder wordt ook de smaak van het drankje met PF-06882961
beoordeeld. PF-06882961 is al eerder aan mensen toegediend.

Vrijwilligers worden 1 dag voor de toediening van het onderzoeksmiddel (dag -1)
tot het onderzoekscentrum toegelaten. De daadwerkelijke studie bestaat uit 2
periodes. Gedurende periode 1 verblijven ze minimaal 5 dagen (4 nachten) en
maximaal 15 dagen (14 nachten) in het onderzoekscentrum. De tweede periode
start 16 dagen na toediening van het onderzoeksmiddel in de eerste periode en
proefpersonen blijven maximaal 8 dagen (7 nachten) in het onderzoekscentrum.

De vrijwilligers zullen bij opname in het onderzoekscentrum worden getest op de
aanwezigheid van coronavirus. Zolang de testresultaten niet beschikbaar zijn,
worden ze gescheiden van andere deelnemers en hebben ze slechts zeer beperkt
contact met de staf. Dit is om de verspreiding van virussen van mogelijk
geïnfecteerde deelnemers naar andere deelnemers of naar de staf van het
onderzoek te voorkomen, omdat het, totdat de resultaten beschikbaar zijn, niet
zeker is of ze al dan niet besmet zijn en dus mogelijk anderen kunnen
infecteren. De testresultaten zijn binnen een uur beschikbaar. Als ze positief
testen op coronavirus, kunnen ze niet deelnemen aan de studie.

In periode 1 op dag 1 krijgen de vrijwilligers PF-06882961 met het radioactieve label als drank van 100 ml. In periode 2 op dag 1 krijgen de vrijwilligers PF-06882961 zonder het radioactieve label als een drankje van 100 ml, vergelijkbaar met in periode 1. Ongeveer 3 uur na de drank ontvangen ze PF-06882961 met radioactief label als intraveneuze infusie van 10 ml. De infusie duurt ongeveer 15 minuten.

Het compound kan bijwerkingen veroorzaken. Met ingang van 27 september 2019
zijn er drie voltooide onderzoeken met PF-06882961, waaronder mannen en vrouwen
zonder vruchtbare leeftijd. In 2 van deze onderzoeken werd PF 06882961
ingenomen door gezonde volwassen deelnemers en in het derde onderzoek werd
PF-06882961 ingenomen door deelnemers met type 2-diabetes. Tot op heden is
PF-06882961 over het algemeen veilig en goed verdragen, en er zijn geen
ernstige bijwerkingen gemeld in verband met de dosering van PF 06882961.

In het eerste onderzoek kregen 25 gezonde deelnemers eenmalige doses
PF-06882961, variërend van 3 mg tot 300 mg via de mond, of een bijpassende
placebo. Bij deze deelnemers, die PF-06882961 of placebo kregen, werden 100
bijwerkingen gemeld. De meerderheid van deze bijwerkingen werd als mild
beschouwd, behalve 5 bijwerkingen die als 'matig' in ernst werden gemeld. De
meest voorkomende bijwerkingen waren gerelateerd aan het maagdarmstelsel en
omvatten misselijkheid, verminderde eetlust en braken.

In het tweede onderzoek kregen 12 gezonde deelnemers eenmalige doses
PF-06882961 (van verschillende formuleringen) variërend van 25 mg tot 100 mg
via de mond. Bij deze deelnemers werden 30 bijwerkingen gemeld, die allemaal
als mild werden beschouwd. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn,
misselijkheid en schuren van de huid.

In het derde onderzoek kregen deelnemers met diabetes type 2 die metformine
gebruikten doses PF-06882961, variërend van 10 mg tweemaal daags tot 120 mg
tweemaal daags (of bijpassende placebo), of enkelvoudige dagelijkse doses tot
200 mg (of bijpassende placebo) door mond gedurende 28 dagen. In deze studie
ontvingen 73 deelnemers PF-06882961 en 25 deelnemers kregen placebo. In
van deze 98 deelnemers werden 319 bijwerkingen gemeld, waarvan een meerderheid
(92%) licht van ernst was, 7% matig van ernst was en 1% (2 van de 319) ernstig
was. De meest frequent gemelde bijwerkingen waren misselijkheid, dyspepsie
(maagklachten), braken, diarree, hoofdpijn, obstipatie en verminderde eetlust.
Sommige deelnemers
ervaren een lichte verhoging van de hartslag, variërend van 5-15 slagen per
minuut, met de meeste hartslagmetingen in het normale bereik.

Bovendien was er in deze derde studie één deelnemer die tweemaal daags 120 mg
PF-06882961 kreeg en die 2 ernstige bijwerkingen ondervond tijdens de follow-up
van de studie, na voltooiing van de dosering en na ontslag uit de klinische
onderzoekseenheid. Deze ernstige bijwerkingen bleken niet gerelateerd te zijn
aan PF 06882961. Deze deelnemer rapporteerde tijdens het vervolgbezoek
symptomen van pijn op de borst en kreeg een hartevaluatie, wat leidde tot de
diagnose van een acuut myocardinfarct (hartaanval). De deelnemer gaf 6 tot 12
maanden voor deelname aan het onderzoek symptomen van pijn op de borst toe,
maar meldde dit niet bij zijn deelname aan het onderzoek. Deze deelnemer had
tijdens de doseringsfase van het onderzoek geen symptomen van pijn op de borst.
Na de diagnose van acuut myocardinfarct in de follow-upperiode, werd
vastgesteld dat de deelnemer een coronaire hartziekte had (blokkades in
verschillende bloedvaten in het hart) en een coronaire bypassoperatie (CABG)
-operatie onderging. Na deze operatie werd de tweede
niet-behandelingsgerelateerde ernstige bijwerking van wonddehiscentie
(wondafbraak) gerelateerd aan de chirurgische incisie gemeld.

Mogelijke ongemakken door procedures
Bloedafname en / of het inbrengen van de verblijfscanule kan pijnlijk zijn of
blauwe plekken veroorzaken.

In totaal nemen we ongeveer 310 milliliter bloed af.

Om een **hartbeweging te maken, worden elektroden op specifieke plaatsen op de
armen, borst en benen geplakt. Langdurig gebruik van deze elektroden kan
huidirritatie veroorzaken (uitslag en jeuk)

Een monster voor de coronavirus-test wordt met een wattenstaafje uit de
achterkant van de neus en keel genomen. Het nemen van het monster duurt slechts
enkele seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven.
Het nemen van een monster uit de achterkant van de keel kan ertoe leiden dat de
vrijwilliger gaat kokhalzen. Wanneer het monster uit de achterkant van de neus
wordt genomen, kunnen ze een stekend gevoel ervaren en kunnen hun ogen waterig
worden.