Primaire doelstelling: - Het beoordelen van de werkzaamheid van VX-445/TEZ/IVA bij proefpersonen met CF die heterozygoot zijn voor F508del en een gating- of een restfunctiemutatie (F/G en F/RF-genotypes).Secundaire doelstellingen: - Het beoordelen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Chromosoomafwijkingen, genwijzigingen en genvarianten
Synoniemen aandoening
Aandoening
Cystic fibrosis
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt
- Absolute verandering van procentueel voorspeld geforceerd ademhalingsvolume
in 1 seconde (ppFEV1) ten opzichte van de uitgangswaarde tot en met week 8 voor
de VX-445/TEZ/IVA-groep
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijke secundaire eindpunten
- Absolute verandering van zweetchloride (SwCl) vanaf de uitgangswaarde tot en
met week 8 voor de VX-445/TEZ/IVA-groep
- Absolute verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangswaarde tot en met week 8 voor
de VX-445/TEZ/IVA-groep vergeleken met de controlegroep
- Absolute verandering in SwCI vanaf de uitgangswaarde tot en met week 8 voor
de VX-445/TEZ/IVA-groep vergeleken met de controlegroep
Andere secundaire eindpunten
- Absolute verandering van de ademhalingsdomeinscore (RD-score) van de
aangepaste vragenlijst voor CF (CFQ-R) vanaf de uitgangswaarde tot en met week
8 voor de VX-445/TEZ/IVA-groep
- Absolute verandering in CFQ-R RD-score vanaf de uitgangswaarde tot en met
week 8 voor de VX-445/TEZ/IVA-groep vergeleken met de controlegroep
- Veiligheids- en verdraagbaarheidsbeoordelingen op basis van bijwerkingen
(AE's), klinische laboratoriumwaarden, ECG's, vitale parameters en
pulsoximetrie
Achtergrond van het onderzoek
Cystische fibrose (CF) is een autosomaal recessieve chronische ziekte met
ernstige morbiditeit en frequente vroegtijdige sterfte. CF treft meer dan
70.000 mensen wereldwijd (ongeveer 30.000 in de VS en 45.000 in de EU). Op
basis van de prevalentie ervan kwalificeert CF zich als een weesziekte.
CF wordt veroorzaakt door een afgenomen hoeveelheid en/of functie van het
CFTR-eiwit als gevolg van mutaties in het CFTR-gen. CFTR is een ionkanaal dat
de stroom van chloride en andere ionen regelt door epithelia in verschillende
weefsels, inclusief de longen, alvleesklier en andere gastro-intestinale
organen, en zweetklieren. Verminderde hoeveelheid of functie van CFTR
resulteert in het falen van het reguleren van chloridevervoer in deze weefsels
wat leidt tot de multisysteempathologie die in verband staat met CF. Er wordt
verondersteld dat een obstructie van de luchtwegen met dik slijm, het krijgen
van een chronische bacteriële infectie in de luchtwegen, en beschadigende
ontstekingsreacties allemaal een rol spelen bij het ontstaan van onomkeerbare
structurele veranderingen in de longen, wat leidt tot respiratoir falen.
Progressief verlies van longfunctie is de belangrijkste doodsoorzaak.
De meest voorkomende ziekte veroorzakende CFTR-mutatie is F508del, wat goed is
voor ongeveer 70% van de geïdentificeerde allelen bij mensen met CF. Ongeveer
40% tot 45% van de mensen met CF is homozygoot voor F508del (F/F) en ongeveer
85% heeft ten minste 1 F508del-allel.
Op basis van het begrip van de moleculaire defecten veroorzaakt door
CFTR-mutaties, zijn er 2 complementaire benaderingen ontwikkeld om de afgenomen
hoeveelheid en/of functie van CFTR aan te pakken om het chloridetransport bij
patiënten met CF te verbeteren. Correctoren vergemakkelijken de cellulaire
verwerking en het transport om de hoeveelheid CFTR op het celoppervlak te
vergroten. Potentiatoren verhogen de open-kanaal-waarschijnlijkheid
(kanaalgating activiteit) van het CFTR-eiwit dat aan het celoppervlak wordt
afgeleverd om ionentransport te verbeteren. Met verschillende
werkingsmechanismen, verhoogt een combinatie van correctors en potentiatoren
F508del CFTR*gemedieerde chloridetransport meer dan elk type modulator alleen.
De therapeutische activiteit van CFTR-modulatoren is vastgesteld met producten
ontwikkeld door Vertex en goedgekeurd voor de behandeling van CF: ivacaftor
(IVA) monotherapie (Kalydeco), lumacaftor (LUM)/IVA (Orkambi), en tezacaftor
(TEZ)/IVA (Symdeko/Symkevi). VX-445 is een volgende generatie CFTR-corrector.
In vitro, verhoogde de drievoudige combinatie (TC) van VX-445, TEZ, en IVA
(VX-445/TEZ/IVA) CFTR-chloridevervoer meer dan enige van de duale combinaties
(VX-445/TEZ, VX-445/IVA, en TEZ/IVA) of afzonderlijke componenten (VX-445, TEZ,
en IVA) wanneer deze werden toegevoegd aan menselijke bronchiale epitheliale
(human bronchial epithelial, HBE) cellen afgeleid van 2 groepen patiënten met
CF: de patiënten heterozygoot voor F508del met een tweede CFTR-allel met een
minimale functie (MF)-mutatie die niet reageert op TEZ, IVA, en TEZ/IVA
(F/MF-genotypes); en patiënten die homozygoot zijn voor F508del
(F/F-genotypes).
Dit onderzoek evalueert de werkzaamheid en veiligheid van VX-445/TEZ/IVA bij
proefpersonen met CF die heterozygoot zijn voor F508del en een tweede
CFTR-allel en die drager zijn van een gatingmutatie of een restfunctiemutatie
(F/G en F/RF-genotypes). De resultaten van het fase 1/2-onderzoek toonden aan
dat behandeling met VX-445/TEZ/IVA resulteerde in klinisch betekenisvolle
verbetering in percentage van voorspelde geforceerde uitademingsvolume in 1
seconde (percent predicted forced expiratory volume in 1 second, ppFEV1) en
zweetchloride (sweat chloride, SwCl) bij proefpersonen met CF met 1 of 2
kopieën van de F508del-mutatie, namelijk die met F/MF en F/F-genotypes (voor de
laatste, in vergelijking met hun uitgangswaarde TEZ/IVA). Deze resultaten
suggereren dat behandeling met VX-445/TEZ/IVA kan leiden tot klinisch voordeel
die verder gaat dan de momenteel goedgekeurde standaardzorg CFTR-modulators
voor proefpersonen met CF die F/G en F/RF genotypes hebben.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
- Het beoordelen van de werkzaamheid van VX-445/TEZ/IVA bij proefpersonen met
CF die heterozygoot zijn voor F508del en een gating- of een restfunctiemutatie
(F/G en F/RF-genotypes).
Secundaire doelstellingen:
- Het beoordelen van de veiligheid van VX-445/TEZ/IVA
- Het beoordelen van de farmacodynamiek (FD) van VX-445/TEZ/IVA
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd fase 3-onderzoek
met parallelgroepen in meerdere centra.
Het onderzoek bestaat uit 4 periodes:
- Screeningsperiode
- Inloopperiode
- Behandelingsperiode
- Opvolgingsperiode voor veiligheid
Screeningsperiode
De screeningsperiode zal ongeveer 4 weken duren.
Inloopperiode
De inloopperiode zal ongeveer 4 weken duren. In de inloopperiode, worden
proefpersonen toegewezen aan de IVA of TEZ/IVA comparatorgroep op basis van
genotype. Proefpersonen toegewezen aan de IVA comparatorgroep krijgen IVA 150
mg om de 12 uur (q12u) en proefpersonen toegewezen aan de TEZ/IVA
comparatorgroep krijgen TEZ 100 mg eenmaal daags (qd) /IVA 150 mg q12u.
Behandelingsperiode
De behandelingsperiode duurt ongeveer 8 weken. In de behandelperiode worden
patiënten gerandomiseerd (1:1) naar de VX-445/TEZ/IVA behandelingsgroep of de
controlegroep onder een enkel randomisatieschema. Proefpersonen in de
controlegroep die IVA kregen in de inloopperiode krijgen IVA in de
behandelingsperiode; proefpersonen in de controlegroep die TEZ/IVA krijgen in
de inloopperiode krijgen TEZ/IVA in de behandelingsperiode.
Randomisatie wordt gestratificeerd op basis van comparatorgroep (IVA-comparator
versus TEZ/IVA-comparator), ppFEV1 zoals vastgesteld tijdens de inloopperiode
(Dag -14 beoordeling; <70 versus *70) en SwCl zoals vastgesteld tijdens de
inloopperiode (Beoordeling op Dag -14; <30 mmol/l versus *30 mmol/l).
Opvolgingsperiode voor veiligheid
De opvolgingsperiode voor veiligheid kan maximaal 4 weken na de laatste dosis
onderzoeksmiddel duren.
Als proefpersonen vroegtijdig stoppen met het nemen van het onderzoeksmiddel,
dan leggen ze een bezoek bij voortijdige beëindiging behandeling af. Het
opvolgingsbezoek voor veiligheid kan 4 weken na de laatste dosis
onderzoeksmiddel plaatsvinden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Tijdens de inloopperiode verwijst onderzoeksmiddel naar TEZ/IVA en IVA, zoals van toepassing. Tijdens de behandelingsperiode verwijst onderzoeksmiddel naar VX-445/TEZ/IVA en overeenstemmende placebo, TEZ/IVA en IVA. Actieve onderzoeksmiddelen worden oraal toegediend als filmomhulde tabletten met VX-445/TEZ/IVA of TEZ/IVA en filmomhulde tabletten met IVA in vaste dosiscombinatie (fixed-dose combination, FDC). Actief bestanddeel: VX-445/TEZ/IVA Activiteit: VX-445 is een CFTR-corrector, TEZ is een CFTR-corrector en IVA is een CFTR-potentiator (verhoogde Cl-secretie) Sterkte: 100 mg/50 mg/75 mg FDC-tablet Actief bestanddeel: TEZ/IVA Activiteit: CFTR-corrector en CFTR-potentiator (verhoogde Cl>secretie) Sterkte: 100 mg/150 mg FDC-tablet Actief bestanddeel: IVA Activiteit: CFTR-potentiator (verhoogde Cl>secretie) Sterkte: 150 mg tablet
Inschatting van belasting en risico
Het onderzoeksgeneesmiddel kan mogelijk bijwerkingen veroorzaken.
Risico*s in verband met de drievoudige combinatiebehandeling met VX-445
(elexacaftor; ELX)/tezacaftor (TEZ)/ivacaftor (IVA) (VX-445/TEZ/IVA genoemd):
Tot op heden is VX-445/TEZ/IVA toegediend aan meer dan 500 deelnemers aan
klinische onderzoeken met cystische fibrose. Daarnaast is VX-445 alleen of in
combinatie met TEZ/IVA toegediend aan ongeveer 200 gezonde vrijwilligers.
De bijwerkingen geassocieerd met VX-445/TEZ/IVA worden in de tekst hieronder
genoemd of beschreven. Voor de genoemde bijwerkingen wordt het percentage
mensen met cystische fibrose in een groot onderzoek die deze bijwerkingen
hebben ervaren weergegeven .
* Hoofdpijn (17%)
* Diarree (13%)
* Infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid) (12%)
* Uitslag (11%)
* Buikpijn (10%)
* Neusverstopping (9%)
* Toename van een enzym in het bloed dat creatinekinase heet (kan een teken
zijn van problemen met de spieren) (9%)
* Loopneus (8%)
Risico*s in verband met de TEZ/IVA duale combinatiebehandeling:
Tot op heden hebben ongeveer 2000 deelnemers aan klinisch onderzoek ten minste
1 dosis TEZ/IVA gekregen.
De bijwerkingen geassocieerd met TEZ/IVA worden in de tekst hieronder genoemd
of beschreven. Voor de genoemde bijwerkingen wordt het percentage deelnemers
met cystische fibrose die deze bijwerkingen hebben ervaren weergegeven.
* Hoofdpijn (14%)
* Verkoudheid (12%)
* Misselijkheid (8%)
* Sinuscongestie (3%)
* Duizeligheid (3%)
Risico*s geassocieerd met IVA monotherapie:
Tot op heden zijn er meer dan 35 onderzoeken naar IVA afgrond of lopen nog bij
ongeveer 400 gezonde volwassen proefpersonen en 800 volwassen en pediatrische
proefpersonen met CF.
Geïdentificeerde bijwerkingen bij ten minste 5% van de proefpersonen met CF in
de samengevoegde 48 weken durende placebogecontroleerde fase 3 studies zijn:
* Hoofdpijn (24%)
* Orofaryngeale pijn
* Infectie van de bovenste luchtwegen (22%)
* Neusverstopping (20%)
* Buikpijn (16%)
* Diarree (13%)
* Nasofaryngitis (15%)
* Uitslag (13%)
* Duizeligheid (9%)
* Bacteriën in sputum (7%)
* Sinuscongestie (7%)
* Rhinitis (7%)
Het onderzoeksgeneesmiddel kan ook bijwerkingen hebben die nog onbekend zijn.
Risico's van tests:
Bloedafname kan pijnlijk zijn of blauwe plekken veroorzaken.
ECG: De plakstrips die voor deze test worden gebruikt, kunnen huidirritatie
veroorzaken. Het verwijderen van de strips veroorzaakt hetzelfde ongemak als
het verwijderen van een pleister.
Spirometrie: Deelnemer kan tijdens de test de aandrang voelen om te hoesten of
kan kortademig worden.
Zweetchloridetest: De zweettest kan een tintelende gewaarwording veroorzaken op
de huid waar de plakstrips worden geplaatst. In sommige gevallen kunnen zich
blaarachtige bultjes ontwikkelen die binnen 2-3 uur verdwijnen.
Algemeen / deelnemers
Van Swietenlaan 6
Groningen 9728NZ
NL
Wetenschappers
Van Swietenlaan 6
Groningen 9728NZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersoon (of zijn of haar wettelijk benoemde en bevoegde
vertegenwoordiger) zal een informatie- en toestemmingsformulier (ICF)
ondertekenen en dateren en, waar van toepassing, een instemmingsformulier.
2. Bereid en in staat zich te houden aan de geplande bezoeken, het
behandelingsplan, beperkingen van het onderzoek, laboratoriumtests, richtlijnen
voor anticonceptie en andere onderzoeksprocedures.
3. Leeftijd 12 jaar of ouder op de datum van de geïnformeerde toestemming.
4. Bevestigde diagnose van CF zoals vastgesteld door de onderzoeksarts.
5. De proefpersoon is heterozygoot voor F508del en een gating- of
restfunctiemutatie (F/G en F/RF-genotypes) en is in een gebied waar hun
genotype en leeftijdsgroep goedgekeurde indicaties zijn voor behandeling met
IVA en/of TEZ/IVA (zie Bijlage A voor kwalificerende van mutaties).
6. Geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (forced expiratory volume in 1
second, FEV1)-waarde *40% en *90% van het voorspelde gemiddelde voor leeftijd,
geslacht, ras en lengte (vergelijkingen van het Global Lung Function
Initiative, GLI) bij het screeningsbezoek. Spirometriemetingen moeten voldoen
aan de criteria van de American Thoracic Society/European Respiratory Society
voor aanvaardbaarheid en herhaalbaarheid.
7. Proefpersonen moeten bij de screening in staat zijn om een geldig (voldoende
hoeveelheid) zweetmonster te produceren.
8. Stabiele CF-ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeksarts.
9. Bereid om op een stabiel CF-behandelingsregime te blijven tot en met het
einde van de deelname aan het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van een ziekte of een klinische aandoening die, naar de
mening van de onderzoeksarts, de resultaten van het onderzoek kunnen verwarren
of een extra risico kunnen vormen bij het toedienen van onderzoeksmiddel(en)
aan de proefpersoon. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, het volgende
- Klinisch significante cirrose met of zonder portale hypertensie.
- Transplantatie van een vast orgaan of hematologische transplantatie.
- Alcohol- of drugsmisbruik in het voorgaande jaar, waaronder, maar niet
beperkt tot, cannabis, cocaïne en opiaten, naar het oordeel van de
onderzoeksarts.
- Kanker, behalve plaveiselcelcarcinoom huidkanker, basaalcelcarcinoom
huidkanker en stadium 0 cervixcarcinoom in situ (die elk ten minste 5 jaar
ziektevrij zijn).
2. Elk van de volgende afwijkende laboratoriumwaarden bij de screening.
- Hemoglobine <10 g/dl
- Totaal bilirubine *2 × bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN)
- Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT),
gammaglutamyltransferase (GGT) *3 × ULN
- Afwijkende nierfunctie, gedefinieerd als geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid *50 ml/min/1,73 m^2 (berekend met behulp van de
onderzoeksvergelijking voor wijziging van dieet bij nierziekte (modification of
diet in renal disease) bij proefpersonen *18 jaar oud, of *45 ml/min/1,73 m^2
(berekend met behulp van de vergelijking van Counahan-Barratt) bij
proefpersonen van 12 tot en met 17 jaar oud)
3. Een acute infectie van de bovenste of onderste luchtwegen, pulmonale
exacerbatie (PEx), of verandering in de behandeling (waaronder antibiotica)
voor sinopulmonale ziekte binnen 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel
in de inloopperiode (dag -28).
4. Longinfectie met een microbieel pathogeen geassocieerd met een snellere
afname van de longstatus (waaronder, maar niet beperkt tot, Burkholderia
cenocepacia, Burkholderia dolosa en Mycobacterium abscessus). Bij proefpersonen
met een voorgeschiedenis van een positieve kweek zal de onderzoeksarts de
volgende criteria toepassen om vast te stellen of de proefpersoon vrij is van
infectie met dergelijke organismen:
- De proefpersoon heeft geen kweek van de ademhalingswegen gehad die positief
was voor deze organismen in de 12 maanden voorafgaand aan de datum van
geïnformeerde toestemming.
- De proefpersoon heeft binnen de 12 maanden voorafgaand aan de datum van
geïnformeerde toestemming ten minste 2 kweken van de ademhalingswegen gehad die
negatief waren voor dergelijke organismen, waarbij de eerste en de laatste van
deze organismen ten minste 3 maanden uit elkaar liggen, en de meest recente
binnen 6 maanden vóór de datum van geïnformeerde toestemming.
5. Een acute ziekte die geen verband houdt met CF (bijv. gastro-enteritis)
binnen 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel in de inloopperiode (dag
-28).
6. Lopende of voorafgaande deelname in een onderzoek naar een experimentele
behandeling anders dan een Vertex-CFTR-modulator binnen 28 dagen of 5
halfwaardetijden (de langste periode geldt hier) vóór de screening. De duur van
de verstreken tijd kan langer zijn indien vereist door lokale voorschriften.
7. Gebruik van verboden medicatie zoals gedefinieerd in het protocol binnen het
gespecificeerde venster vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel in de
inloopperiode (dag -28).
8. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Alle vrouwelijke
proefpersonen, ongeacht hun vruchtbaarheid, moeten een negatieve
zwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek (dag -56) en het bezoek op
dag -28, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksmiddel in de
inloopperiode.
9. De proefpersoon of een naast familielid van de proefpersoon is de
onderzoeksarts of een subonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker,
onderzoekscoördinator of ander personeelslid dat direct betrokken is bij het
uitvoeren van het onderzoek in dat centrum. Een volwassene (van 18 jaar of
ouder) die een familielid is van een onderzoeksmedewerker kan echter worden
ingeschreven op voorwaarde dat
- de volwassene zelfstandig woont en niet verblijft bij de
onderzoeksmedewerker, en
- de volwassene aan het onderzoek deelneemt in een ander centrum dan waar het
familielid werkt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-002835-76-NL |
| CCMO | NL70511.041.19 |
| Ander register | tbd |