Primair wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD8601 in toenemende dosering onderzocht. Daarnaast wordt de effectiviteit van AZD8601 op de globale en lokale myocardperfusie en / of linkerventrikelfunctie in het bestudeerde patiënten cohort…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD8601 toegediend
door epicardiale injecties bij patienten met een matig verstoorde systolische
functie die een CABG ondergaan
Uitkomstmaten:
- bijwerkingen,zeer ernstige bijwerkingen (AEs/SAEs)
- Vitale functies (bloeddruk, pols)
- Electrocardiogram (ECG)
- Linker Ventrikel Ejectie Fractie (LVEF)
- Lichamelijk Onderzoek
- Bloed-en urineonderzoek (hematologie, klin. chemie en urine analyse)
Secundaire uitkomstmaten
NVT
Achtergrond van het onderzoek
Coronaire hartziekte (CAD) wordt gekenmerkt door vernauwingen in de
kransslagaders van het hart waardoor er onvoldoende zuurstofrijk bloed naar de
hartspier stroomt. Hierdoor treden er beschadigingen in de hartspier op
waardoor het hart minder goed kan functioneren. Daarnaast is CAD een primaire
oorzaak voor hartfalen. Dit komt door een verminderde knijpkracht van de
linkerhartkamer waardoor er minder bloed het hart uit wordt gepompt.
Ondanks alle mogelijke behandelingen (revascularisatie, medicatie, nieuwe
devices zoals resynchronisatie therapie) blijft er een onvervulde medische
behoefte doordat deze behandelingen meestal niet in staat zijn om de volledige
fysiologische functionaliteit te herstellenen en dat maakt innovatieve
behandelingen essentieel voor deze populatie.
In de studie wordt de veiligheid en verdraagbaarheid onderzocht van AZD8601
(versus placebo). AZD8601 is een nieuwe modaliteit die gebruik maakt van modRNA
(VEGF-A165) voor de lokale productie van menselijk VEGF-A eiwit voor de
behandeling van coronaire hartziekte door angiogenese te stimuleren. De studie
onderzoekt het effect van AZD8601 dat toegediend wordt als epicardiale
injecties in patiënten met stabiele coronaire hartziekte met verminderde
ejectiefractie (LVEF) die een geplande CABG ondergaan.
Primair wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD8601 in toenemende
dosering onderzocht. Daarnaast wordt de effectiviteit van AZD8601 op de globale
en lokale myocardperfusie en / of linkerventrikelfunctie in het bestudeerde
patiënten cohort onderzocht.
Doel van het onderzoek
Primair wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD8601 in toenemende
dosering onderzocht. Daarnaast wordt de effectiviteit van AZD8601 op de globale
en lokale myocardperfusie en / of linkerventrikelfunctie in het bestudeerde
patiënten cohort onderzocht (patienten met stabiele coronaire hartziekte met
verminderde ejectiefractie (LVEF) die een geplande CABG ondergaan).
Onderzoeksvariabelen:
Daarnaast worden onderzoeksdoelstellingen gericht op de mogelijkheden van
AZD8601 om de globale en lokale myocardperfusie en/of linkerventrikelfunctie te
verbeteren in het bestudeerde patiëntencohort onderzocht (patiënten met
stabiele CAD met verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) die een
electieve CABG ondergaan).
Onderzoeksopzet
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, sequentieel,
multicenter onderzoek bij patiënten met een matig gestoorde systolische functie
die CABG-chirurgie ondergaan.
De studie omvat twee cohorten van elk 12 patiënten, die met een lage of hoge
dosis van AZD8601 (versus placebo) behandeld zullen worden (zie sectie 7.2 van
het protocol) volgens een sequentieel dosis stijgend design. Binnen elk cohort
zullen 8 patiënten gerandomiseerd worden op AZD8601 en 4 op placebo.
Elk cohort zal worden verdeeld in 3 veiligheidscohorten (zie afbeelding 1 bij
sectie 1.4 van het protocol)). De eerste twee veiligheidscohorten zullen elk 2
patiënten omvatten - 1 patiënt gerandomiseerd naar placebo en 1 naar AZD8601.
Het derde veiligheidscohort zal de 8 resterende patiënten op dat
doseringsniveau omvatten: 2 placebo, 6 AZD8601.
Na elk veiligheidscohort zal de veiligheidsdata tot 1 maand post-dose (visite
5) van het huidige cohort en de beschikbare data van vorige cohorten worden
geevalueerd voordat er verder wordt gegaan naar de volgende veiligheidscohort.
Hetzelfde geldt voor het verdergaan naar het hoge doseringscohort en deze
procedure zal op dezelfde manier worden herhaald binnen het cohort met hoge
doses. zie sectie1.4 van het protocol.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen zullen behandeld worden met AZD8601 of met placebo. AZD8601 en placebo zullen worden toegediend als epicardiale injecties. Dertig injecties van 0,1 mg (3 mg per patient) of 1 mg (30 mg per patient) zullen worden toegediend tijdens een CABG met een injectieafstand van ongeveer 1 cm en 200 >L per injectie
Inschatting van belasting en risico
De patient zal minstens 6 keer het ziekenhuis bezoeken voor het onderzoek. Vijf
van deze bezoeken zullen maximaal 5 uur tijd in beslag nemen, en 1 bezoek is de
opname voor de geplande CABG. Daarnaast zal de patient 1 keer telefonisch
benaderd worden, dit contact zal maximaal 10 minuten in beslag nemen.
Gedurende de studie zullen de volgende onderzoeken worden gedaan:
- er worden bloedmonsters afgenomen (in totaal ongeveer 450 ml)
- er zal lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd tijdens elk bezoek
- de patient zal 3 keer een 15O PET/CT scan ondergaan
- de patient zal worden gevraagd om 2 vragenlijsten in te vullen tijdens 4
bezoeken
- de patient zal 5 keer een echografie ondergaan
- de patient zal 2 keer een stress echografie ondergaan
- de patient zal 1 keer studiemedicatie ontvangen tijdens de geplande CABG
- wanneer van toepassing: bij Vrouwen moet tijdens de screening bevestigd
worden dat ze niet vruchtbaar zijn
Het afnemen van de bloedmonsters kan enig ongemak veroorzaken. Daarnaast kan de
toediening van de epicardiale injecties bijwerkingen veroorzaken zoals
hartritmestoornissen.
Tot nu toe loopt er 1 fase 1 onderzoek met AZD8601 met 18 gezonde proefpersonen
waarbij AZD8601 in de huid wordt ingebracht. Bij al deze proefpersonen werd een
plaatselijke huidirritatie gezien die zich kenmerkte door roodheid en zwelling
op de injectieplekken. Deze huidirritaties waren echter mild en kortdurend en
werden goed verdragen door de proefpersonen.
Risicoreductie: Na elk veiligheidscohort zal de veiligheidsdata tot 1 maand
post-dose (visite 5) van het huidige cohort en de beschikbare data van vorige
cohorten worden geevalueerd voordat er verder wordt gegaan naar de volgende
veiligheidscohort. Hetzelfde geldt voor het verdergaan naar het hoge
doseringscohort en deze procedure zal op dezelfde manier worden herhaald binnen
het cohort met hoge doses.
Er worden gelijktijdig twee veiligheidsreviews uitgevoerd: (zie sectie 3.11.1
in het protocol)
* Blinded safety review board (SRB) bestaande uit studie onderzoekers en
AstraZeneca personeel
* Study independent unblinded safety review committee (SRC) bestaande uit
interne AstraZeneca experts
Algemeen / deelnemers
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Wetenschappers
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.Schriftelijke toestemming voor deelname aan de studie
2. Mannen en vrouwen
a.Mannen moeten gesteriliseerd zijn of geschikte voorbehoedmiddelen gebruiken
(zie sectie 3.8.5)
b.Bij Vrouwen moet tijdens screening bevestigd worden niet vruchtbaar te zijn
door te voldoen aan een van de volgende criteria a) post menopauzaal
gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na het stoppen van
hormonale behandelingen en aantoonbare post menopauzale FSH waarden, b)
definitieve sterilisatie door een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of
bilaterale salpingectomie maar ligatie van de eileiders is niet afdoende.
3. leeftijd >18 jaar
4. indicatie voor een electieve CABG, minstens 15 dagen voor geplande operatie
geïncludeerd.
5. gematigd verminderd, globale LVEF in rust (30% * LVEF * 50%) gedocumenteerd
in de medische status.
6. wanneer patiënten statines, ACE remmers/ARB, en/of beta blockers gebruiken,
moet de dosering minstens twee weken voor visite 1 onveranderd zijn.
7. patiënten die bloed doneren mogen geen bloed doneren gedurende de studie en
tot 3 maanden na de laatste dosering AZD8601.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Betrokkenheid in de planning en/of uitvoering van de studie ( dit geldt voor
zowel AstraZeneca personeel als voor Studiepersoneel in het ziekenhuis)
2. Eerdere randomisatie in deze studie
3. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksmiddel gedurende
de laatste 3 maanden
4. BMI >35 kg/m2 of slechte mogelijkheid voor het maken van een
echocardiografie.
5. Noodzaak voor een spoed CABG (spoedoperatie wordt gedefinieerd als
significante verslechtering van de symptomen van coronairlijden, zoals
toenemende angina pectoris klachten, onstabiele angina pectoris of een acuut
coronair syndroom waarvoor de revascularisatie verzet moet worden.
Coronairlijden moet minstens 3 maanden voor visite 3 stabiel zijn.
6. Voorgeschiedenis van ventriculaire hartritmestoornissen (* Lown III),
History of ventricular zonder implantatie van een cardiale defibrillator (ICD).
7. Voorgeschiedenis van enige Klinisch significante ziektes of aandoeningen
die, in de opinie van de onderzoeker, bij het deelnemen aan deze studie een
risico vormen voor de patiënt of de resultaten kunnen beïnvloeden of die de
mogelijkheid van de patiënt beperken tot deelname aan de studie.
8. Ernstige co-morbiditeiten die, naar oordeel van de onderzoeker, de
uitvoering van de studie, interpretatie van studieresultaten kunnen beïnvloeden
of een effect kunnen hebben op de veiligheid van de patiënt.
9. eGFR * 30 mL/min (afgeleid van de creatinine klaring, berekent door het
lokale lab)
10. For CFVR (Visit 1) and sMBF (Visit 2) measurement: Voor CFVR (visite 10 en
sMBF (visite 2) meting:
Bekend met ernstige reacties op adenosine
Bekend met verhoogde intercraniale druk
2e-graads AV block en/of sick sinus syndroom bij patiënten zonder pacemaker
Hartslag <40 slagen p/m (aangetoond door een ecg)
Systolische bloeddruk <90 mmHg
Astma of COPD met sterke reactieve component beoordeeld door de onderzoeker
Behandeling met dipyridamole (e.g. Persantin or Asasantin), theofylline or
fluvoxamine wat niet tijdelijk gestopt kan worden.
11. Onvermogen om aan het protocol te voldoen
12. Voorgeschiedenis van ernstige allergische/overgevoeligheids of aanhoudende
klinisch belangrijke allergische/overgevoeligheids reacties op geneesmiddelen
met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als de geneesmiddelen voor
het onderzoek
13. Patiënten die niet in staat zijn om hun toestemming te geven of betrouwbaar
met de onderzoeker kunnen communiceren of kwetsbare patiënten, bijvoorbeeld
patiënten die in detentie zitten, beschermde volwassenen onder curatele, in
voogdijschap of opgenomen in een overheids- of juridische instelling
14. Positieve hepatitis C antilichamen hepatitis B virus antigenen or hepatitis
B virus antilichamen of HIV positief, op Visit 1
15. Voorgeschiedenis drugs of alcohol verslaving
16. Gelijktijdig gebruik van medicatie die geassocieerd wordt met Torsades de
Pointes
17. Voorgeschiedenis van QT verlenging door het gebruik van medicatie waardoor
de medicatie gestopt moest worden.
18. Aangeboren QT verlenging syndroom
19. Voorgeschiedenis van ritmestoornissen (multifocale PVC`s, bigemini,
trigemini, ventriculaire tachycardie) gepaard gaande met symptomen of waarvoor
behandeling noodzakelijk is (CTCAE graad 3)
20. Atriumfibrilleren alsook paroxysmaal Atriumfibrilleren.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR201700269019-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03370887 |
| CCMO | NL67762.056.18 |