Het stoppen van ziektemodulerende therapie en oligoclonale banden in mensen met multipele sclerose

MS is een ontstekingsziekte van hersenen en ruggenmerg. Als ondersteuning voor
de diagnose MS wordt vaak de activiteit van de intrathecale immuunrespons
onderzocht door het meten van unieke oligoclonale banden (OCBs) in het
hersenvocht. Deze OCBs worden bij diagnose bij >90% van de patienten gevonden,
en voorspellen een inflammatoir actiever ziektebeloop van MS. Gedurende het
natuurlijk ziektebeloop van MS neemt deze inflammatoire ziekteactiviteit bij de
meest MS patienten af. Dit is moeilijk om te voorspellen. Er is een groot
aantal ziektemodulerende therapieen (ZMTs) in MS, welke bij de aanwezigheid van
inflammatoire ziekteactiviteit gestart worden. Wanneer ZMTs gestopt kunnen
worden is veel onduidelijker. In verschillende opservationele studies
ontwikkelt 50% (15-59%) van de patienten nieuwe ziekteactiviteit na stoppen van
ZMTs. Voorspellers voor succesvol stoppen zijn een hoge leeftijd, en een
langdurige afwezigheid van klinische aanvallen en MRI laesies.

Bij het Nederlands Herseninstituut onderzoeken we post-mortem hersenen van
donoren met eindstadium MS. 78% van deze donoren heeft actieve
ontstekingshaarden, met volop aanwezigheid van T cellen. Waar we in 92% van de
diagnostische MS biopsie"en B cellen in laesies vinden, is dit in het
eindstadium maar in 30% van de actieve laesies het geval. Donoren zonder B
cellen in laesies toonden minder actieve laesies, minder T cel infiltratie en
een milder ziektebeloop voor overlijden. We vonden dat donoren zonder be cellen
in laesies of een lagere IgG productie in het hersenvocht hadden, met bij 30%
afwezigheid van OCBs. We denken dat dit een reflectie van het natuurlijk beloop
van het uitdoven van MS kan zijn: in ouderen met MS zien we uit klinische
ervaring vaker afwezigheid van OCBs. Om te exploreren of oligoclonale banden
gedurende het beloop van MS kunnen verdwijnen, hebben we in een cohort MS
patienten met cognitieve klachten deze in een niet-diagnostisch
hersenvochtmonster gemeten. OCBs waren afwezig in 20/74 (27%) deelnemers,
waarbij we 6 casus konden identificeren waarbij ze verdwenen waren.
Samangevoegd tonen deze data dat OCBs een dynamisch profiel gedurende MS kunnen
hebben, en dat afwezigheid correleert met een minder inflammatoir pathologisch
profiel bij autopsy.

Omdat leeftijd en klinisch/ radiologische ziekteactiteit onvoldoende sensitief
zijn om hernieuwde ziekteactiviteit na stoppen van ZMTs te voorspellen, willen
we onderzoeken of succesvol stoppen met ZMTs geassocieerd is met de afwezigheid
van OCBs.

Primare doel:
• Het vergelijken van de proportie MS patienten met oligoclonale banden tussen
patienten met en patienten zonder terugkerende ziekteactiviteit binnen 12
maanden na het stoppen ZMT.

Secundair doel:
• Het exploreren van verschillen in hersenvocht/ bloed IgG indices tussen
patienten met en patienten zonder terugkerende ziekteactiviteit binnen 12
maanden na het stoppen ZMT.

Tertiare doelen:
• Het exploreren van verschillen in hersenvocht/ bloed B en T cel subsets
tussen patienten met en patienten zonder terugkerende ziekteactiviteit binnen
12 maanden na het stoppen ZMT.
• Het explioreren van verschillen in hersenvocht en circulerende fluide markers
van MS ziekteactiviteit (zoals sCD27 en NfL) tussen patienten met en patienten
zonder terugkerende ziekteactiviteit binnen 12 maanden na het stoppen ZMT.

Dit is een prospectieve, 1 jaar durende cohort studie onder mensen met MS onder
behandeling op de polikliniek van het MS centrum ErasMS.

Als we in de dagelijkse praktijk patienten screenen voor het stoppen van
ziektemodulerende therapie, maken we een MRI-scan van het hoofd om de
aanwezigheid van subklinische ziekteactiviteit te bevestigen. Als dit het geval
is, en het besluit genomen wordt een ziektemodulerende therapie te staken,
vervolgen we patienten voor het optreden van klinische terugkerende
ziekteactiviteit. Als deze afwezig blijft, of als klachten niet overtuigend
genoeg wijzen op het terugkeren van inflammatoire ziekteactiviteit, maken we
een MRI-hersenen na 12 maanden om de aanwezigheid van subklinische
ziekteactiviteit te evalueren. Deze benadering wordt geaccepteerd als
standaardzorg, en aanbevolgen in de recente richtlijn *Ziektemodulerende
behandeling van Multiple Sclerose* (Nederlandse Vereniging voor Neurologie).

Kandidaten voor het stoppen van ziektemodulerende therapie worden benaderd en
geinformeerd door hun behandelend neuroloog/ MS verpleegkundige over de studie,
en worden gevraagd naar bereidheid om een lumbaalpunctie voor wetenschappelijke
doeleinden te ondergaan, en ontvangen hierna de informatiefolder. Als een
patient bereid is deel te nemen, worden in- en exclusiecriteria doorgenomen, en
krijgt patient een afspraak op onze polikliniek voor een lumbaalpunctie.

Op de polikliniek wordt de lumbaalpunctie volgens ' standard operating
protocols' (SOP) uitgevoerd. Ongeveer 5cc hersenvocht en 5cc serum wordt
afgenomen voor bepalen van oligoclonale banden en IgG index, een toegevoegd 5cc
hersenvocht en 15cc bloed wordt afgenomen voor biomarker analyse. Patienten
worden een week na de procedure opgebeld om mogelijke adverse events te volgen.

Een ruggenprik wordt frequent uitgevoerd, en is bij afwezigheid van
contra-indicaties een onplezierige, maar relatief veilige procedure. Deelnemers
worden vooraf zorgvuldig gecontroleerd op contraindicaties, and mogelijke
complicaties worden besproken, zoals een lage kans op bloedingen met
neurologische uitvalsverschijnselen waarvoor neurochirurgische interventie
noodzakelijk is, infecties en post-punctionele hoofdpijn. Een bloedprik kan
pijnlijk gevonden worden en kan resulteren in een hematoom.

Het vooruitzicht op een biomarker om inflammatoir status van ziekteactiviteit
te beoordelen en mogelijk indicatie voor stoppen van ziektemodulerende therapie
rechtvaardigt het blootstellen van deelnemers aan de lage risico's zoals boven
omschreven.