Een gerandomiseerde, dubbel geblindeerde, placebo-gecontroleerde, enkelvoudige en meervoudige oplopende dosering studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en immunogeniciteit van BMS-986259 bij gezonde deelnemers te evalueren

BMS-986259 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van hartfalen. Hartfalen wordt gekenmerkt door het onvermogen van
het hart om voldoende zuurstof en bloed aan de organen in het lichaam af te
leveren. Tekenen en symptomen kunnen zijn: kortademigheid, vermoeidheid,
beperkt bewegingsvermogen en zwelling van de benen. Patiënten met hartfalen
hebben mogelijk een voorgeschiedenis van hoge bloeddruk en lijden aan
chronische nieraandoeningen. BMS-986259 bootst het hormoon H2-relaxine na dat
de nierfunctie verbetert en mogelijk cardiale fibrose vermindert, waardoor
BMS-986259 een belangrijke kandidaat zou kunnen worden als een lange termijn
therapie voor patiënten met hartfalen.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe veilig het nieuwe middel
BMS-986259 is en hoe goed het wordt verdragen als het aan gezonde vrijwilligers
wordt toegediend als enkelvoudige of meervoudige doseringen. BMS-986259 is nog
niet eerder aan mensen toegediend. Het is eerder wel in het laboratorium getest
en op dieren. BMS-986259 wordt in verschillende sterktes getest.

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in ongeveer 132 gezonde mannelijke en
vrouwelijke vrijwilligers. Het onderzoek bestaat uit 3 delen: Deel A en Deel B
in gezonde niet-Japanse vrijwilligers, en Deel C in gezonde Japanse
vrijwilligers.

Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre BMS-986259 in het lichaam
wordt opgenomen en uitgescheiden. Tevens wordt naar het effect van BMS-986259
op het lichaam gekeken.

De effecten van BMS-986259 worden vergeleken met de effecten van een placebo.

Deel A:
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger in het
onderzoekscentrum zal verblijven gedurende 6 dagen (5 nachten) voor Groepen A1
en A2, 7 dagen (6 nachten) voor Groepen A3-A5, 9 dagen (8 nachten) voor Groep
A6 en 7 dagen (6 nachten voor Groep A7.
Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. Als de
vrijwilliger in Groep A1 of A2 deelneemt, dan wordt hij/zij verwacht om 14:00
uur op de middag voorafgaand aan de dag van de toediening van het
onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum. Als de vrijwilliger deelneemt in
Groep A3, A4, of A5, dan wordt de vrijwilliger verwacht om 14:00 uur op de
middag van Dag -2, dat is 2 dagen voorafgaand aan de toediening van het
onderzoeksmiddel. De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 5 van
het onderzoek. Als de vrijwilliger deelneemt in Groep A6 dan wordt de
vrijwilliger verwacht om 11:00 uur op de morgen van Dag -2, dat is 2 dagen
voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksmiddel. De vrijwilliger verlaat
het onderzoekscentrum op Dag 7 van het onderzoek. Als de vrijwilliger deelneemt
in Groep A7 dan wordt de vrijwilliger verwacht om 11:00 uur op de morgen van
Dag -2, dat is 2 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksmiddel.
De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 5 van het onderzoek.

De vrijwilliger krijgt eenmalig BMS-986259 of placebo als een onderhuidse
(subcutane) injectie in de buik toegediend. Het aantal injecties kan tot 6 per
dosering bedragen, afhankelijk van de hoogte van de dosering.

Deel B:
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger in het
onderzoekscentrum zal verblijven gedurende 21 dagen (20 nachten). Dag 1 is de
dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger wordt om
14:00 uur op de middag van Dag -3 in het onderzoekscentrum verwacht, dit is 3
dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksmiddel. De vrijwilliger
verlaat het onderzoekscentrum op Dag 18 van het onderzoek.

De vrijwilliger krijgt BMS-986259 of placebo als een onderhuidse (subcutane)
injectie in de buik toegediend. Het aantal injecties kan tot 6 per dosering
bedragen, afhankelijk van de hoogte van de dosering.

Deel A: De vrijwilliger krijgt BMS-986259 of placebo als een onderhuidse (subcutane) injectie in de buik toegediend. Het aantal injecties kan tot 6 per dosering bedragen, afhankelijk van de hoogte van de dosering. Of de vrijwilliger BMS-986259 of placebo krijgt, wordt door loting bepaald. Per groep krijgen 6 vrijwilligers BMS-986259 en 2 vrijwilligers placebo. Zowel de vrijwilliger als de verantwoordelijke arts weten niet of de vrijwilliger BMS-986259 of placebo krijgt. Uit veiligheidsoverwegingen zullen in elke groep in eerste instantie 2 vrijwilligers het onderzoeksmiddel toegediend krijgen. Eén vrijwilliger zal BMS-986259 toegediend krijgen en 1 zal placebo toegediend krijgen. Na de toediening wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel in deze 2 vrijwilligers zorgvuldig onderzocht. Als er binnen 48 uur na toediening geen problemen zijn met de veiligheid en verdraagbaarheid, dan zullen in elke groep de overgebleven 6 vrijwilligers het onderzoeksmiddel toegediend krijgen (5 zullen BMS-986259 krijgen en 1 zal placebo krijgen). In Groepen A3-A7 krijgen alle vrijwilligers p-aminohippuraat toegediend als een intraveneus infuus (oplossing van het middel direct in een bloedvat toegediend) voor een duur van 2 uur. P-aminohippurate is een geregistreerd diagnostisch middel dat wordt gebruikt om te onderzoeken of BMS-986259 de doorbloeding van de nieren beïnvloedt. Dit wordt bepaald door het meten van concentraties p-aminohippuraat in afgenomen bloedmonsters. In onderstaande tabel staan de geplande doseringen in elke groep. De doseringen van Groepen A2 t/m A7 kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de vorige groep(en).* De dosering zal echter niet hoger zijn dan 30 mg. De dosering zal alleen worden verhoogd als de lagere dosering in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet. Groep Dag Behandeling* Formulering Aantal injecties Hoe vaak A1 1 BMS-986259 0.3 mg of placebo subcutane injectie 1 eenmaal A2 1 BMS-986259 1 mg of placebo subcutane injectie 1 eenmaal A3 -1, 1 p-aminohippuraat** intraveneus infuus eenmaal daags 1 BMS-986259 3 mg of placebo subcutane injectie 1 eenmaal A4 -1, 1 p-aminohippuraat** intraveneus infuus eenmaal daags 1 BMS-986259 5 mg of placebo subcutane injectie 1 eenmaal A5 -1, 1 p-aminohippuraat** intraveneus infuus eenmaal daags 1 BMS-986259 15 mg of placebo subcutane injectie 3 eenmaal A6 -1, 1 p-aminohippuraat** intraveneus infuus eenmaal daags 1 BMS-986259 30 mg of placebo subcutane injectie 6 eenmaal A7 -1, 1 p-aminohippuraat** intraveneus infuus eenmaal daags 1 BMS-986259 0.3 mg of placebo subcutane injectie 1 eenmaal * Indien de dosering hoger of lager dan gepland zal zijn, wordt de vrijwilliger hierover mondeling geïnformeerd. ** De daadwerkelijke dosering is afhankelijk van het lichaamsgewicht. Deel B: De vrijwilliger krijgt BMS-986259 of placebo als een onderhuidse (subcutane) injectie in de buik toegediend. Het aantal injecties kan tot 6 per dosering bedragen, afhankelijk van de hoogte van de dosering. Of de vrijwilliger BMS-986259 of placebo krijgt, wordt door loting bepaald. Per groep krijgen 10 vrijwilligers BMS-986259 en 3 vrijwilligers placebo. Zowel de vrijwilliger als de verantwoordelijke arts weten niet of de vrijwiliiger BMS-986259 of placebo krijgt. In onderstaande tabel staan de geplande doseringen in elke groep. De vrijwilliger krijgt BMS-986259 of placebo eenmaal per dag van Dag 1 tot Dag 14. Deel B van het onderzoek start na voltooiing van Groep A4. De doseringen van Groepen B1 t/m B4 kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de vorige groep(en).* De dosering zal echter niet hoger zijn dan 30 mg. De dosering zal alleen worden verhoogd als de lagere dosering in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet. Alle vrijwilligers van Deel B krijgen p-aminohippuraat toegediend op Dag -1, 1 en 13 als een intraveneus infuus (oplossing van het middel direct in een bloedvat toegediend) voor een duur van 2 uur. P-aminohippuraat is een geregistreerd diagnostisch middel dat wordt gebruikt om te onderzoeken of BMS-986259 de bloedstroom bij de nieren beïnvloedt. Ook krijgen alle vrijwilligers van Deel B iohexol toegediend op Dag -1, 2 en 12 als een intraveneus infuus (oplossing van het middel direct in een bloedvat toegediend). Iohexol is een geregistreerd diagnostisch middel dat wordt gebruikt om te onderzoeken of BMS-986259 de functie van de nieren beïnvloedt. Hieronder staan de geplande doseringen voor Deel B in dit onderzoek: Groep Dag Behandeling* Formulering Aantal injecties Hoe vaak B1 -1, 1 p-aminohippuraat** intraveneus infuus eenmaal daags -1, 2, 12 iohexol, 5 mL bevattend 3.236 gram intraveneus infuus eenmaal daags 13 p-aminohippuraat** intraveneus infuus tweemaal daags 1-14 BMS-986259 1 mg of placebo subcutane injectie 1 eenmaal daags B2 -1, 1 p-aminohippuraat** intraveneus infuus eenmaal daags -1, 2, 12 iohexol, 5 mL bevattend 3.236 gram intraveneus infuus eenmaal daags 13 p-aminohippuraat** intraveneus infuus tweemaal daags 1-14 BMS-986259 3 mg of placebo subcutane injectie 1 eenmaal daags B3 -1, 1 p-aminohippuraat** intraveneus infuus eenmaal daags -1, 2, 12 iohexol, 5 mL bevattend 3.236 gram intraveneus infuus eenmaal daags 13 p-aminohippuraat** intraveneus infuus tweemaal daags 1-14 BMS-986259 10 mg of placebo subcutane injectie 2 eenmaal daags B4 -1, 1 p-aminohippuraat** intraveneus infuus eenmaal daags -1, 2, 12 iohexol, 5 mL bevattend 3.236 gram intraveneus infuus eenmaal daags 13 p-aminohippuraat** intraveneus infuus tweemaal daags 1-14 BMS-986259 30 mg of placebo subcutane injectie 6 eenmaal daags * Indien de dosering hoger of lager dan gepland zal zijn, wordt de vrijwilliger hierover mondeling geïnformeerd. ** De daadwerkelijke dosering is afhankelijk van het lichaamsgewicht.

Omdat BMS-986259 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden
toegediend, zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van BMS-986259 bij
mensen bekend. BMS-986259 is wel uitgebreid onderzocht in het laboratorium en
bij dieren.

De dosering die het eerst kan worden gegeven en de geplande verhoogde
doseringen werden berekend op basis van de doseringen die geen bijwerkingen
veroorzaakten in verschillende onderzoeken bij dieren.

Gedurende het hele onderzoek zal de vrijwilliger onder zorgvuldige medische
observatie staan. Elke verandering in de gezondheidstoestand wordt gemonitord,
geëvalueerd en gedocumenteerd en medisch noodzakelijke actie kan onmiddellijk
worden ondernomen. Alle bijwerkingen (inclusief veranderingen in
laboratoriumwaarden) worden geregistreerd totdat ze terugkeren naar normale
waardes, stabiel zijn of kunnen worden verklaard door andere oorzaken
(gelijktijdige ziekte of medicatie) en de arts vindt geen verder onderzoek meer
nodig vindt. Indien nodig zal de arts de vrijwilliger doorverwijzen naar andere
diagnostische procedures of behandelingen. De eerstvolgende hogere dosering zal
alleen worden toegediend als de vorige dosis goed hebben verdragen en er geen
medisch zichtbare symptomen of veranderingen in medische parameters zijn.

Tot op heden is alleen ervaring met onderzoeken bij dieren over de risico's van
BMS-986259 beschikbaar. Een ander vergelijkbaar H2-relaxine peptide, serelaxine
(Novartis), werd echter toegediend aan gezonde deelnemers en meer dan 4000
patiënten met hartfalen, zonder enige bijwerkingen of geen klinisch
significante afwijkende laboratoriumwaardes. Meest frequent waargenomen
bijwerking was een bloeddrukdaling (hypotensie) die meestal asymptomatisch
(zonder ziekteverschijnselen) was (> 95%) en spontaan werd opgelost zonder
behandeling (> 85%).

BMS-986259 werd goed verdragen door ratten en apen bij enkele en herhaalde
doseringen, die aanzienlijk hoger waren in vergelijking met het huidige
onderzoek. Hoewel een milde verandering van een ECG-parameter (QTc) werd
waargenomen bij apen bij hogere doseringen, werden er geen tekenen van
cardiovasculaire (hart en
bloedvaten) toxiciteit waargenomen bij lagere doseringen en wordt u tijdens de
behandeling nauwlettend gevolgd door ECG.

Hoewel BMS-986259 geacht wordt een laag risico te hebben op het veroorzaken van
leverziekten ('drug-induced liver disease = DILI*), was er tot dusver geen
bewijs van hepatotoxiciteit (toxische schade aan de lever) in de niet klinische
onderzoeken. Vanwege de eigenschappen om de bloedvaten te verwijden, is een
bloeddrukdaling (hypotensie) een verwachte bijwerking.

Na behandeling met BMS-986259 kunnen antilichamen tegen BMS-986259
(antilichamen tegen geneesmiddelen, ADA's) worden gevormd. Ze kunnen ook
reageren op het lichaamseigen hormoon relaxine, dat tijdens de zwangerschap op
hogere concentraties in het bloed aanwezig is. Hoewel het momenteel niet bekend
is of er ADA's zullen worden gevormd, worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd
uitgesloten van deelname aan dit onderzoek om elk risico voor toekomstige
zwangerschappen te vermijden.

Dit is de eerste keer dat het onderzoeksmiddel BMS-986259 bij mensen wordt
toegediend en daarom kunnen onverwachte bijwerkingen ook voorkomen.
Als er nieuwe bevindingen uit deze of andere onderzoeken, waaronder
dierstudies, naar voren komen die mogelijk de beslissing van de vrijwilliger om
deel te nemen aan dit onderzoek kunnen beïnvloeden, wordt hij/zij onmiddellijk
op de hoogte gebracht.

Zoals met andere geneesmiddelen kunnen allergische reacties optreden na inname
van BMS-986259. Deze kunnen zich uiten in roodheid van de huid, jeuk, koorts,
ademhalingsmoeilijkheden, problemen met de bloedsomloop en zelfs
levensbedreigende shock. Er zijn geschikte medicijnen en apparatuur beschikbaar
om deze symptomen te behandelen. Als de vrijwilliger allergisch is voor
medicijnen of last hebt van allergische astma, mag de vrijwilliger niet
deelnemen aan deze studie.

P-aminohippuraat
Om de doorbloeding van de nieren te bepalen, worden kleine doseringen van het
middel, genaamd p aminohippuraat, gebruikt. P-aminohippuraat was eerder
goedgekeurd door de FDA en werd al meer dan 60 jaar gebruikt voor onderzoek
naar de doorbloeding van de nieren. Omdat de vorige fabrikant niet langer
p-aminohippuraat produceert, hebben de onderzoekers toestemming gekregen van de
FDA om p-aminohippuraat te gebruiken als een onderzoeksmiddel in dit onderzoek.
Allergische reacties op p-aminohippuraat zijn zeldzaam, maar zijn bij mensen
waargenomen (jeukende huiduitslag en / of ademhalingsproblemen). Deze reactie
is meestal niet ernstig en kan gemakkelijk worden verholpen met antihistamine
geneesmiddelen. Als de vrijwilliger dergelijke symptomen ontwikkelt, wordt het
onderzoek bij hem/haar stopgezet en wordt hij/zij behandeld. Andere
bijwerkingen die de vrijwilliger kan ervaren treden zelden op (bij minder dan 1
op de 100 personen): abnormale hartslag, pijn op de borst, lage bloeddruk,
duizeligheid, pijn, wazig zicht, hoofdpijn en slechte smaak in uw mond.
Bovendien kunt u tijdens of kort na het toedienen van p-aminohippuraat een
gevoel van warmte, tintelingen of het gevoel hebben om te plassen. Voor het
meten van de doorbloeding van de nieren worden lage doseringen p-aminohippuraat
toegediend die de risico's van deze reacties minimaliseren.

Iohexol
Iohexol is een middel dat wordt gebruikt om de doorbloeding van de nieren te
meten. Allergische reacties op iohexol zijn waargenomen bij mensen die
allergisch zijn voor jodium (jeukende huiduitslag en / of
ademhalingsproblemen). Deze reactie is meestal niet ernstig en kan gemakkelijk
worden verhopen met antihistamine geneesmiddelen. We raden de vrijwilliger
echter aan geen iohexol toegediend te krijgen als hij/zij weet dat hij/zij
allergisch is voor jodiumhoudende verbindingen die worden gebruikt tijdens
röntgenonderzoeken. Deelnemers met schaaldieren- of jodiumallergie zullen niet
deelnemen aan deze studie vanwege hun hogere risico op een allergische reactie.
Andere bijwerkingen die de vrijwilliger kan ervaren treden zelden op (bij
minder dan 1 op de 100 personen): abnormale hartslag, pijn op de borst, lage
bloeddruk, duizeligheid, pijn, wazig zicht, hoofdpijn en slechte smaak in de
mond.

Mogelijke ongemakken ten gevolge van metingen:
Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven.
Alles bij elkaar wordt er ongeveer 240 milliliter afgenomen.
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de armen, borst en benen geplaatst. Voor het
bewaken van het hartritme worden elektroden (kleine, plastic pleisters) op
bepaalde locaties op de borst en de buik geplaatst. Langdurige toepassing van
deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk) veroorzaken.

Een monster voor de coronavirus test zal met een wattenstaafje achter in de
neus en keel worden genomen. Het nemen van het monster duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
nemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat de vrijwilliger
moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt genomen kan de
vrijwilliger een prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen.