Een fase 1b open-label-onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van Blinatumomab in combinatie met Pembrolizumab bij volwassenen met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) wordt onderzocht

De jaarlijkse incidentie van non-Hodgkin-lymfoom (NHL) in Europa en de VS wordt
geschat op 15 tot 20 gevallen/100.000 (Fisher and Fisher, 2004). Diffuus
grootcellig B-cellymfoom is de meest voorkomende lymfoïde maligniteit bij
volwassenen en verantwoordelijk voor 31% van alle NHL in westerse landen en 37%
van alle B-celtumoren wereldwijd (NHL classification project, Blood 1997;
Swerdlow et al, WHO-classificatie 2016). De piekincidentie van DLBCL is in het
zevende decennium (Martelli et al, 2013), met een incidentiestijging van
0,3/100.000/j (35-39 jaar) naar 26,6/100.000/j (80-84 jaar; Morgan et al, 1997).
Blinatumomab (BLINCYTO®, AMG 103, eerder ook bekend als MT103 of bscCD19xCD3)
behoort tot een nieuwe klasse van bispecifieke antilichaamconstructies, genaamd
BiTE® of bispecifieke T-cel-engagers (Dreier et al, 2002; Schlereth et al,
2006). Blinatumomab is een BiTE®-antilichaamconstructie met twee
bindingsspecificiteiten. T-cellen worden gebonden door het anti-CD3-gedeelte,
terwijl B-lymfoblasten en andere B-cellen gebonden worden door het
anti-CD19-gedeelte. Dankzij deze unieke eigenschap van blinatumomab kan het
kwaadaardige cellen tijdelijk verbinden met T-cellen, waarbij T-cel-gemedieerde
vernietiging van de gebonden kwaadaardige cel wordt opgewekt.
Blinatumomab richt zich met name op cellen die CD19 tot expressie brengen (een
marker die uitsluitend door B-cellen tot expressie wordt gebracht, waaronder
B-precursor acute lymfoblastische leukemie (ALL)-cellen) met een affiniteit van
1,6 x 10-9 M. Blinatumomab activeert T-cellen via een
lagere-affiniteitsinteractie met CD3 (8,7 x 10-8 M). Deze geactiveerde T-cellen
brengen een half-maximale lyse van doelcellen teweeg die in vitro varieert van
10 tot 100 pg/ml, waaruit blijkt dat blinatumomab een extreem krachtige
molecuul is (Dreier et al, 2002).
Met ingang van juli 2017 is blinatumomab (BLINCYTO) geïndiceerd voor de
behandeling van recidiverend of refractair B-cel precursor-ALL in de Verenigde
Staten. Het is in meerdere landen buiten de Verenigde Staten geïndiceerd voor
Philadelphia-chromosoomnegatieve recidiverende of refractaire B-cel precursor
ALL (bijvoorbeeld de Europese Unie [EU], Mexico, Canada, Noorwegen, IJsland,
Australië en Zuid-Korea).
Daarnaast is bevestiging van klinisch voordeel in meerdere landen een
voorwaarde voor goedkeuring (bijvoorbeeld het Europees Geneesmiddelenbureau
[EMA]).
Pembrolizumab is een krachtig humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal
antilichaam (mAb) met hoge specificiteit voor binding aan de geprogrammeerde
celdood-1 (PD-1)-receptor, en remt de interactie ervan met geprogrammeerde
celdoodligand-1 (PD-L1) en geprogrammeerde celdoodligand-2 (PD-L2).
Preklinische in-vitrogegevens wijzen uit dat pembrolizumab een hoge affiniteit
en krachtige receptorblokkerende werking voor PD-1 heeft.
Pembrolizumab heeft een acceptabel preklinisch veiligheidsprofiel en is in
klinische ontwikkeling als een intraveneuze (IV) immuuntherapie voor gevorderde
maligniteiten. KeytrudaTM (pembrolizumab) is geïndiceerd voor de behandeling
van patiënten met verschillende indicaties.

• Primair
- Het vaststellen van de maximaal verdraagbare dosis (MTD) blinatumomab in
combinatie met pembrolizumab bij volwassen proefpersonen met gerecidiveerd of
refractair (r/r) diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL).
• Secundair
- Het beoordelen van de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (PK) van
blinatumomab incombinatie met pembrolizumab bij volwassen proefpersonen met r/r
DLBCL.
• Verkennend
- Het beoordelen van biomarkers in bloed en weefsel.
- Het meten van minimale restziekte (MRD)-respons met behulp van next
generationsequencing (NGS).

Dit is een open-label, multicenter, fase Ib-onderzoek, waarin de combinatie van
blinatumomab en
pembrolizumab wordt getest bij r/r DLBCL.
Het onderzoek bestaat uit twee delen:
• In deel 1 (n = 6 - 30) wordt de veiligheid getest van maximaal 3
verschillende doeldoses blinatumomab in combinatie met pembrolizumab in een
rolling 6-opzet. Een Dose Level Review Team (DLRT) zal de veiligheidsgegevens
controleren om mogelijke effecten en DLT's van het geneesmiddel te evalueren.
Proefpersonen die niet de dosis krijgen die uiteindelijk wordt geselecteerd
voor deel 2, krijgen gedurende het onderzoek dezelfde initiële dosis.
• Deel 2 (n = 40) bestaat uit een expansiecohort voor het beoordelen van de
gegevens over de PK, veiligheid en voorlopige werkzaamheid bij de gekozen
doeldosis. De dosis voor deel 2 wordt vastgesteld op basis van alle klinische
gegevens van deel 1, zoals bepaald door het DLRT.
De onderzoeksopzet omvat:
• Een screeningsperiode van 21 dagen
• Een standaard (kern)behandelingsperiode met blinatumomab (eerste cyclus) van
8 weken
• Een tweede (consolidatie)cyclus met blinatumomab van 28 dagen na een periode
van 28 dagen (± 3 dagen)
• zonder behandeling met blinatumomab, bij proefpersonen met stabiele
• ziekte (SD), PR of CR.
• Behandeling met pembrolizumab tot ziekteprogressie of maximaal 35 cycli bij
afwezigheid van
• ziekteprogressie:
• *te starten op onderzoeksdag 15 voor proefpersonen in cohort Ia
OF
• *te starten op onderzoeksdag 19 voor proefpersonen in cohort IIa en IIIa
• Een veiligheidsfollow-upbezoek na 30 dagen (+ 7 dagen) na de laatste dosis
van elke in het protocol beschreven
therapie.

Follow-up voor overleving en vastlegging van vervolgbehandelingen voor kanker
vindt elke 12 weken (± 28 dagen), gevolgd door veiligheidsfollow-upbezoeken
voor blinatumomab tot aan 24 maanden na de laatste dosis pembrolizumab. Zie
paragraaf 3 voor volledige details betreffende de opzet en escalatieregels.

Zie uitleg bij onderzoeksopzet

Zie sectie E9 en E9a