Het bepalen van biomarkers en klinische eindpunten bij myotone dystrofie type 1 (END-DM1)

Mechanistische studies van DM1 hebben onlangs een nieuw RNA-gemedieerd
ziekteproces onthuld. Het veld heeft consensus bereikt dat RNA-toxiciteit het
kernmechanisme is voor DM1-pathogenese. Er zijn goede moleculaire doelwitten
geïdentificeerd en onlangs is er snelle vooruitgang geboekt bij het ontwikkelen
van gerichte therapieën. Studies hebben aangetoond dat RNA-toxiciteit
omkeerbaar is in muismodellen, wat ons aanmoedigt te geloven dat gerichte
behandelingen transformatieve effecten kunnen hebben op DM1-patiënten. Uit
recente bijeenkomsten van belanghebbenden, waaronder vertegenwoordigers van de
FDA, de industrie, de academische wereld en belangenbehartigers, is echter
gebleken dat er drie obstakels zijn om deze kans te benutten: (1) onvoldoende
gegevens over natuurlijke geschiedenis; (2) gebrek aan betrouwbare biomarkers;
en (3) onvolledige karakterisering en beperkt biologisch begrip van de
fenotypische heterogeniteit van DM1.

Voortbouwend op eerder werk van het Myotonic Dystrophy Clinical Research
Network (DMCRN), tracht de huidige studie deze obstakels te overwinnen. Eerder
gebruikten we lange studiebezoeken en uitgebreide gegevensverzameling om kleine
cohorten patiënten te beoordelen (n = 113 in onze meest recente studie). In de
huidige studie gaan we over op gerichte gegevensverzameling op een groter
cohort. Dit zal de reikwijdte van natuurlijke geschiedenis data uitbreiden en
ons helpen strategieën te ontwikkelen om in de toekomst de heterogeniteit van
patiënten te beheren. We hopen bijvoorbeeld klinische metingen of
patiëntkenmerken te identificeren die toekomstige ziekteprogressie voorspellen.
Bovendien hebben we aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het ontwikkelen van
biomarkers van DM1 hevigheid en therapeutische respons, gebaseerd op
alternatieve RNA-splitsing in spierweefsel. Er is meer werk nodig om de
betrouwbaarheid van de test-hertest te beoordelen, de associaties met de
hevigheid van de ziekte te onderzoeken en methoden voor monsterverzameling en
RNA-analyse te optimaliseren.

Het algemene doel van dit onderzoek is om de ontwikkeling van nieuwe
therapieën voor DM1 te versnellen door het valideren van nieuwe klinische
beoordelingen voor het meten van de ziektestatus en het verzamelen van gegevens
en biologische monsters om de voortgang en de ernst van de ziekte te helpen
begrijpen. Dit levert waardevolle informatie en materiaal op voor verder
onderzoek naar DM1, voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën en voor de
toekomstige opzet van nieuwe geneesmiddelonderzoekent doel van het onderzoek is
om te bepalen wat de beste manier is om te beoordelen hoe mensen worden
beïnvloed door DM1. Het onderzoek zal de effecten van DM1 op spieren, hart,
bloed en zenuwstelsel onderzoeken. Loopsnelheid, spierkracht, myotonie,
hartritme en algehele gezondheid zullen worden beoordeeld door getraind
onderzoekspersoneel. De manier waarop gedacht wordt en informatie wordt
verwerkt wordt beoordeeld met behulp van een geautomatiseerde test. Middels
vragenlijsten worden proefpersonen gevraagd de eigen ideeën over de gevolgen
van DM1 vast te leggen. Tijdens het onderzoek zal gedurende 2 jaar de conditie
worden geëvalueerd, om te bepalen hoe DM1 in de loop van de tijd verandert. In
het onderzoek worden ook de biomarkers van DM1 geïdentificeerd. Biomarkers zijn
nodig voor toekomstig onderzoek, om te kunnen bepalen hoe DM1 kan reageren op
nieuwe behandelingen.

Aan deze studie zullen 700 volwassen patiënten (18 tot en met 70 jaar oud) met
DM1 in de Verenigde Staten en Europa deelnemen. Er zal geen behandeling worden
toegediend als onderdeel van dit onderzoek. Patiënten ontvangen standaard zorg
zoals bepaald door hun behandelende arts. Studiebezoeken vinden plaats bij
baseline/ 0 maanden, 12 maanden en 24 maanden. Studiebezoeken kunnen over twee
dagen plaatsvinden , mits dag 2 binnen 7 dagen na dag 1 valt .

Risico's:
- Tijdens het afnemen van bloedmonsters kan de deelnemer pijn en / of blauwe
plekken op de naaldplaats ervaren. Hoewel zeldzaam, kunnen plaatselijke
stolselvorming en infecties optreden.
- Door spierkrachttesten kunnen de spieren van de deelnemer pijn doen en kan de
deelnemer zich zwak voelen.
- Ademhalingstests kunnen ertoe leiden dat de deelnemer moeite heeft met
ademhalen of dat hij / zij zich vermoeid voelt tijdens de test.
- Het invullen van vragenlijsten over de symptomen van de deelnemer kan ervoor
zorgen dat de deelnemer moe wordt na een lange periode van concentratie.
Sommige vragen kunnen lichte psychologische stress veroorzaken.
- Het vrijgeven van medische informatie / genetische tests kan leiden tot een
mogelijk verlies van privacy. Er is een kleine kans dat onderzoek resultaten
oplevert die een negatieve impact kinnen hebben op deelnemers, familieleden,
andere individuen of groepen. Deze impact kan zijn: de mogelijkheid om
verzekerd te zijn of te werken, of veranderingen in familierelaties
- Het grootste risico bij genetische tests is verlies van vertrouwelijkheid.

Voordelen:
Er zijn geen directe voordelen die deelnemers kunnen verwachten als gevolg van
deelname aan dit onderzoek