Een fase 3-, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek van nivolumab in combinatie met intravesicaal BCG versus BCG alleen (de zorgstandaard) bij deelnemers met hoog-risico, niet-spierinvasieve blaaskanker die persistent is of recidiveert na behandeling met BCG

Blaaskanker is wereldwijd de negende meest voorkomende kanker.
Ongeveer 75% tot 80% van alle blaaskankers die zich aandienen als
oppervlakkige, niet-spierinvasieve ziekte, terwijl de resterende 20% tot 25%
spierinvasief of metastatisch zijn op het moment van aandiening. De initiële
behandeling voor patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC -
Non-Muscle Invasive Bladder Cancer) omvat transurethrale resectie van de
blaastumor (TURBT). Tijdens deze ingreep verwijdert de chirurg de tumor in de
blaas via de urethra. De urethra is de buis die urine van de blaas naar de
buitenkant van het lichaam transporteert.
Intravesicale BCG is de zorgstandaard (SOC - Standard Of Care) geworden als
adjuvante behandeling voor patiënten met hoog-risico NMIBC na TURBT. Bij
intravesicale therapie brengt de arts het vloeibare medicijn (in dit geval BCG)
rechtstreeks in de blaas, in plaats van het middel via de mond te geven of in
het bloed te injecteren. Ondanks het erkende voordeel van BCG-behandeling bij
deze patiëntenpopulatie, is recidief van de tumor (wanneer de kanker terugkomt)
en ziekteprogressie (wanneer de kanker erger wordt) binnen 5 jaar na
BCG-inductie en -onderhoud niet ongewoon. Hoewel sommige patiënten op een
tweede inductiekuur reageren, levert een behandeling met BCG na 2 inductiekuren
geen aanvullend klinisch voordeel op.

Er is een belangrijke onvervulde behoefte bij patiënten met persistentie of
recidief van hoog-risico NMIBC die niet niet-reagerend op BCG zijn. Nieuwe
therapieën zijn nodig om de recidiveersnelheid, cystectomie (algehele
verwijdering van de blaas) en progressie tot gemetastaseerde ziekte te
reduceren.

Er is bewijs voor de werkzaamheid van nivolumab bij urethrakanker en proof of
concept voor PD-1-remming bij NMIBC:
• Bij gemetastaseerde urethrakanker heeft nivolumab als monotherapie versnelde
goedkeuring gekregen in de VS voor de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde urethrakanker die ziekteprogressie hadden tijdens
of na platina-bevattende chemotherapie, of die ziekteprogressie hadden binnen
12 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling met platina-bevattende
chemotherapie. Het middel heeft goedkeuring gekregen in de EU voor de
behandeling van lokaal geavanceerde niet-resecteerbare of gemetastaseerde
urethrakanker bij volwassenen na het falen van eerdere platinabevattende
therapie. Raadpleeg de huidige voorschrijfinformatie voor nivolumab (Opdivo*)
voor meer informatie.
• Voor NMIBC komt voorlopig bewijs van klinische activiteit van PD-1-remming
uit het onderzoek Keynote-057, een onderzoek met één behandelingsgroep met
pembrolizumab bij deelnemers met NMIBC die niet reageren op BCG. In de
tussentijdse analyse van dit onderzoek was het responspercentage van CIS
(carcinoma in situ)-deelnemers behandeld met pembrolizumab als monotherapie 39%
in maand 3, met 80,2% van de deelnemers met een volledige duur van > 6
maanden.3. Het veiligheidsprofiel was consistent met het profiel van
pembrolizumab bij tumortypen. Deze gegevens zijn klinisch significant in een
groep deelnemers waarvoor geen doeltreffende intravesicale of systemische
behandelingsopties beschikbaar zijn, en cystectomie de SOC is.

Intravesicale BCG resulteert in tumorontsteking en nivolumab verbetert de
T-celactiviteit in de tumor; de combinatie van BCG met nivolumab biedt daarom
het potentieel voor een verbeterde respons van de tumor op immunotherapie. Dit
onderzoek heeft als doel aan te tonen dat behandeling met nivolumab in
combinatie met intravesicaal BCG de event-vrije overleving (EFS) verbetert
versus intravesicale BCG alleen.

Primaire doelstelling
Vergelijken van de event-vrije overleving door de pathologische
beoordelingscommissie (PRC) van nivolumab plus BCG versus BCG alleen bij alle
gerandomiseerde deelnemers EFS, gedefinieerd als de tijd vanaf de randomisatie
tot een van de volgende gebeurtenissen: recidief (TaHG, T1 of CIS) of
ziekteprogressie of overlijden ongeacht de oorzaak. Voor deelnemers met
carcinoma in situ (+/- papillaire ziekte) bij inschrijving in het onderzoek,
wordt een gebrek aan volledige respons van de CIS-component bij de beoordeling
na 13 weken als een event beschouwd.

Aanvullende klinische eindpunten zijn onder meer verslechteringsvrije
overleving (WFS - Worsening-Free Survival ), volledige respons (CRR - Complete
Response Rate) bij patiënten met carcinoma in situ (CIS) en algehele overleving
(OS - Overall Survival). Aanvullende doelstellingen van het onderzoek omvatten
de karakterisering van de veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek,
potentiële voorspellende biomarkers en veranderingen in door patiënten
gerapporteerde resultaten voor de kwaliteit van leven-vragenlijst

Dit is een fase 3-, gerandomiseerd, dubbelblind, internationaal, multicenter
onderzoek van nivolumab in combinatie met BCG versus nivolumab-placebo met BCG
bij volwassen deelnemers met hoog-risico NMIBC die persistent is of recidiveert
na behandeling met BCG en die niet voldoen aan de kwalificatie niet-reagerend
op BCG.
Deelnemers worden toegewezen aan 1 van 2 behandelingsgroepen (Groep A en Groep
B). Toewijzing van de behandeling is gebaseerd op 3 stratificatiefactoren die
worden gebruikt voor de randomisatie:
1. Ziektestatus door PRC:
2. Tijd vanaf de laatste dosis BCG tot hoog-risico NMIBC-recidief door
onderzoeker:
3. Beoogde BCG-stam:
Verwacht wordt dat ongeveer 700 deelnemers in een verhouding van 1:1 zullen
worden gerandomiseerd naar 1 van 2 behandelingsgroepen. Uitgaande van een
screeningfoutenpercentage van 20% wordt geschat dat ongeveer 875 deelnemers met
persistente of recidiverende hoog-risico NMIBC na voorafgaande BCG-behandeling
zullen worden ingeschreven.
Deelnemers ontvangen:
• Groep A: Nivolumab in een vlakke dosis van 480 mg intraveneus (IV) elke 4
weken gedurende maximaal 24 maanden (104 weken) en intravesicale BCG (inductie)
wekelijks gedurende 6 weken gevolgd door een onderhoudsdosis intravesicale BCG
wekelijks gedurende 3 weken na 3, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 maanden
• Groep B: Nivolumab-placebo IV elke 4 weken gedurende 24 maanden (104 weken)
en intravesicale BCG (inductie) wekelijks gedurende 6 weken gevolgd door een
onderhoudsdosis intravesicale BCG wekelijks gedurende 3 weken na 3, 6, 12, 18,
24, 30 en 36 maanden

De dosis BCG die wordt gebruikt voor elke wekelijkse intravesicale behandeling
zal gebaseerd zijn op de huidige voorschrijfinformatie voor de specifieke
BCG-stam en het toegediende preparaat. Deze kan variëren omdat de BCG-stam
en/of het toegediende preparaat kan variëren op basis van geografische regio.
BCG wordt aan de volledige dosis toegediend.

De behandelingsperiode eindigt wanneer de deelnemer de laatste dosis van de
onderzoeksbehandeling (nivolumab/nivolumab-placebo of BCG) heeft gekregen of 3
jaar onderzoeksbehandeling voltooit.

De medische interventies zijn behandeling met nivolumab, nivolumab-placebo en BCG. Nivolumab wordt geleverd door de opdrachtgever, maar de placebo of BCG niet. Patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van de volgende behandelingen: • Behandeling A: Nivolumab in een vlakke dosis van 480 mg intraveneus (IV) elke 4 weken gedurende maximaal 24 maanden (104 weken) • Behandeling B: Overeenkomstig placebo elke 4 weken gedurende maximaal 24 maanden (104 weken) BCG wordt wekelijks toegediend gedurende de eerste 6 weken van de behandeling (inductie) en vervolgens wekelijks gedurende 3 weken 3, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 maanden na de eerste behandeling (onderhoud). De dosis BCG die wordt gebruikt voor elke wekelijkse intravesicale behandeling zal gebaseerd zijn op de huidige voorschrijfinformatie voor de specifieke BCG-stam en het toegediende preparaat. Deze kan variëren omdat de BCG-stam en/of het toegediende preparaat kan variëren op basis van geografische regio. BCG wordt aan de volledige dosis toegediend. De behandelingsperiode eindigt wanneer de deelnemer de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (nivolumab/nivolumab-placebo of BCG) heeft gekregen of 3 jaar onderzoeksbehandeling voltooit.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht:
lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedtests voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstest (voor vrouwen in de vruchtbare
leeftijd) en controle op ongewenste voorvallen. De patiënten wordt gevraagd om
vragenlijsten in te vullen over hun kwaliteit van leven. Bij bepaalde bezoeken
wordt voor onderzoeksdoeleinden (FK en biomarkeronderzoeken) ook bloed
afgenomen. Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is of als het
monster te lang geleden (meer dan 3 maanden geleden) is genomen, moeten
patiënten een biopsie ondergaan om te kunnen deelnemen. Cystoscopie van de
blaas wordt uitgevoerd bij de screening en elke 13 weken (~ 3 maanden)
gedurende 5 jaar. Daarna worden ze elk jaar uitgevoerd. Blaasbiopsieën worden
ook uitgevoerd tijdens de behandeling in week 26 en opnieuw bij
ziekteprogressie of recidief. Patiënten ondergaan een radiografische
beoordeling van hun tumoren via CT of MRI bij de screening en daarna op
jaarbasis.
De bezoekfrequentie en het aantal uitgevoerde handelingen tijdens dit onderzoek
worden gewoonlijk beschouwd als de zorgstandaard overtreffend. De procedures
worden uitgevoerd door opgeleide medische professionals en er wordt alles aan
gedaan om de risico*s voor of het ongemak van de patiënt te beperken. De
behandeling van kanker heeft vaak bijwerkingen, waaronder enkele die
levensbedreigend zijn. Om een doorlopende gunstige risico-batenanalyse te
waarborgen voor geregistreerde deelnemers aan het onderzoek, wordt er een
onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (DMC) ingesteld die toezicht
houdt op de aspecten van veiligheid en werkzaamheid. Daarnaast adviseert de DMC
de opdrachtgever over de maatregelen die de commissie nodig acht om de
deelnemers aan het onderzoek te beschermen.
BMS bewaakt de veiligheid op rigoureuze wijze om de veiligheid van de
deelnemers te waarborgen door de veiligheidsgegevens regelmatig en systematisch
door te nemen; de gemelde veiligheidsvoorvallen worden nauwlettend opgevolgd;
centra en onderzoekers krijgen een intensieve training wat betreft de
implementatie van de behandelingsstrategie met betrekking tot toxiciteit van
BMS-986205 en nivolumab.
Nieuwe op het immuunsysteem gerichte therapieën (immunotherapieën) zoals
nivolumab kunnen mogelijk klinisch voordeel en verbetering van de uitkomst
bieden voor patiënten met deze ziekte. Net als voor alle experimentele
geneesmiddelen en klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende
risico*s. De met het onderzoeksmiddel en procedure samenhangende risico*s
worden uitgebreid beschreven in het patiëntinformatieblad om te verzekeren dat
de patiënten volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname aan
het onderzoek.