*DURVIT*: Eenmalige laag-gedoseerde injectie DURValumab IntraTumoraal toegediend bij patiënten met cervixcarcinoom: veiligheid, bijwerkingen en effecten op het tumor- en lymfklier micro-milieu.

Baarmoederhalskanker (of cervixcarcinoom) staat wereldwijd op plek nummer vier
van meest voorkomende kankersoorten bij vrouwen en wordt veroorzaakt door een
persisterende infectie met het hoog-risico type Humaan Papillomavirus (HPV). De
hoogste incidentie van baarmoederhalskanker bij vrouwen in Nederland ligt
tussen de leeftijd van 35 en 45 jaar. De belangrijkste prognostische factor in
een vroeg stadium is de aanwezigheid van lymfkliermetastasen. Na een radicale
chirurgische verwijdering van de baarmoeder (hysterectomie) met
lymfeklierdissectie in de bekkenbodem hebben patiënten met negatieve
lymfeklieren een 5-jaars overleving van ongeveer 80-90%, vergeleken met 60-65%
voor patiënten met één lymfkliermetastase. Om de prognose van patiënten met
baarmoederhalskanker te verbeteren, is het noodzakelijk dat er nieuwe
behandelstrategieën ontwikkeld worden. De immuuntherapie is daarin veelbelovend
en wordt reeds toegepast bij verschillende kankersoorten. Deze vorm van
therapie richt zich onder andere op het stimuleren van de door tumoren
onderdrukte immuunrespons. Door een verhoogde expressie van bepaalde moleculen
op het oppervlak van tumorcellen, de zogenoemde *immune checkpoints*, kunnen
er remmende signalen worden gegeven aan de afweercellen die kankercellen kunnen
herkennen en opruimen, de zogenaamde cytotoxische T cellen. *Programmed cell
death ligand 1 (PD-L1)*, is een van die moleculen. Door binding van PD-L1 aan
PD-1 ontstaat er een remmend signaal. Verhoogde expressie van dit PD-L1 gaat
gepaard met een slechtere prognose. In baarmoederhalskanker is PD-L1 verhoogd
aanwezig op de tumorcellen, maar ook op de omliggende inflammatoire cellen
(macrofagen). In vergelijking met andere gynaecologische maligniteiten, is de
PD-L1 expressie in baarmoederhalskanker het hoogst.

Uit onze voorgaande studies bij vroeg-stadium melanoom patiënten is gebleken
dat een eenmalige lokale injectie van de immuun checkpoint remmer
tremelimumab/anti-CTLA4 leidt tot verminderde aantallen actief suppressieve
regulatoire T cellen (Tregs) en verhoogde aantallen tumor-specifieke
cytotoxische T-cellen, zowel lokaal (in drainerende lymfeklieren) als
systemisch (in het bloed), en soortgelijke lokale injectie van de immuun
modulator cpg7909 leidde zelfs tot verbeterde ziektevrije overleving. Patiënten
met vroeg-stadium plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom van de cervix zouden
ook baat kunnen hebben bij een soortgelijke lokale behandeling met een PD-(L)1
remmer om zo de tumor/HPV-specifieke T cel afweer te stimuleren. De huidige
behandelmogelijkheden met de systemische toediening van PD-1 en PD-L1 remmers
kunnen auto-immuun gerelateerde inflammatoire bijwerkingen veroorzaken.
Baarmoederhalskanker metastaseert aanvankelijk niet naar organen op afstand,
maar voornamelijk naar regionale lymfeklieren. Daarom denken we dat de lokale
toediening van durvalumab (PD-L1 remmer) de antilichamen precies daar waar dat
nodig is zal afleveren: in de tumor en de drainerende lymfeklieren. Het
voordeel van deze toedieningswijze is dat het waarschijnlijk de ongewenste
bijwerkingen zal voorkomen en toch bescherming tegen metastasering zal bieden *
lokaal maar ook op afstand. Dit laatste is een gevolg van het feit dat in de
lymfeklier geactiveerde T cellen vervolgens via het bloed naar tumoren op
afstand kunnen migreren om ze daar aan te vallen en op te ruimen.
In deze studie zullen we primair kijken naar de veiligheid van de intratumorale
injectie van durvalumab en zo de maximum tolerated dose bepalen. Secundair
eindpunt van deze studie is het in kaart brengen van veranderingen in de
immuunrespons op zowel tumor, lymfeklier en systemisch niveau.

DURVIT is een open-label, niet-gerandomiseerde, fase I studie. Patiënten met
baarmoederhalskanker die gepland staan voor een een radicale hysterectomie met
pelviene lymfeklierdissectie worden in het AMC/NKI-AVL geïncludeerd. Er wordt
hierbij nauw samengewerkt door oncologisch gynaecologen, pathologen en
(translationeel) onderzoekers van zowel het AMC, NKI-AVL als het VUmc.
Durvalumab wordt voor dit onderzoek aangeleverd door Astra-Zeneca Inc., en het
klinische onderzoek heeft financiële ondersteuning van het VUmc-CCA. Twee weken
voor de operatie wordt durvalumab eenmalig en intratumoraal toegediend. Aan de
hand van een 3+3 dose escalation design zullen 3 verschillende doseringen
durvalumab i.t. worden onderzocht: 5, 10 en 20 milligram. Aan de hand van de
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.03 zullen de adverse
events (AE) worden bijgehouden. Indien er geen treatment related AEs of DLTs
worden geobserveerd in de verschillende cohorten (5, 10 of 20 mg) én er wordt
geen (systemische) immunologische respons gezien, dan wordt er een extra dosis
cohort van 3 patiënten met 50 mg durvalumab i.t. toegevoegd.
Pre- en postoperatief wordt tumorweefsel en perifeer bloed verzameld en
daarnaast postoperatief lymfeklier weefsel. Voor het immunomonitoring programma
zullen we met behulp van een geïntegreerde analyse van multi-colour
flowcytometrie, 7-kleuren immunohistochemistrie en IFN* elispot assays de
veranderingen in het immunologische micromilieu in de tumor en lymfeklieren en
de systemische afweerrespons in het bloed in kaart brengen.

Twee weken voor de operatie wordt durvalumab eenmalig en intratumoraal toegediend. Drie verschillende doseringen durvalumab worden onderzocht: 5, 10 en 20 milligram (en evt. 50 mg). Pre- en postoperatief wordt tumorweefsel en perifeer bloed verzameld en daarnaast postoperatief lymfeklier weefsel.

De toegevoegde belasting voor de te includeren patiënten zal beperkt zijn en
bestaat uit een eenmalige intratumorale injectie (die naar verwachting wat
ongemak zal opleveren maar niet al te pijnlijk zal zijn) en additionele
bloedafnames en visites. Ons onderzoek betreft een Fase-1 studie en we mogen
daarom geen baat verwachten voor de patiënten. Niettemin zou de voorgestelde
experimentele behandeling tot verhoogde afweer tegen de tumor en mogelijk tot
een grotere kans op ziektevrije overleving kunnen leiden.
Adverse events die werden gezien bij patiënten in dose escalation cohorts <
10mg/kg durvalumab bij intraveneuze toediening waren niet hoger of gelijk aan
graad 3.
Immuungerelateerde AEs (irAEs) die bij hogere doseringen durvalumab i.v. werden
gezien waren colitis, pneumonitis, hepatitis/hepatotoxiciteit,
neuropatische/neuromusculaire toxiciteit, endocrinopathie, dermatitis en
nefritis. Andere inflammatoire responsen met potentiële immuungemedieerde
etiologie betroffen onder andere myocarditis, pericarditis en uveitis. Deze
aandoeningen zijn te behandelen middels de opgestelde behandelingsplannen zoals
beschreven in het studieprotocol.
Naast de beschreven AEs in het investigators brochure, houden we rekening met
de mogelijkheid met de volgende risico's door de lokale toediening van
durvalumab, namelijk:
- lokale inflammatoire reactie van de vagina, vulva en/of cervix met een of
meerdere van de volgende symptomen:
o verandering in volume, consistentie, kleur of geur van vaginale fluor
o vulvaire of vaginale irritatie of branderig gevoel
o jeuk
o dysurie
o genitaal oedeem
- bloeding or fistel door tumor necrose/degeneratie