EEN OPEN-LABEL FASE 1-ONDERZOEK MET VASTE VOLGORDE IN 2 PERIODEN TER BEOORDELING VAN DE MASSABALANS EN ABSOLUTE BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID VAN 14C-PF-06826647 BIJ GEZONDE VOLWASSEN MANNELIJKE DEELNEMERS

PF-06826647 is een nieuw experimenteel middel dat mogelijk kan worden gebruikt
voor de behandeling van de huidziekten psoriasis en hidradenitis suppurativa en
aandoeningen aan het spijsverteringskanaal die onderdeel zijn van
ontstekingsziekten van de darm. Cytokinen zijn chemische boodschappers die
helpen bij het onder controle houden van het immuunsysteem en het bestrijden
van ziekten. Sommige van deze cytokinen spelen een belangrijke rol in de
ontwikkeling van deze ziekten. PF-06826647 is een molecuul die de potentie
heeft om de activiteit van deze cytokinen te verminderen en kan daarom een
behandeloptie zijn voor deze ziekten.

Het doel van dit onderzoek is het onderzoeken hoe snel en in welke mate
PF-06826647 door het lichaam wordt opgenomen en geëlimineerd
(farmacokinetiek). PF-06826647 wordt gelabeld met koolstof-14 (14C) en kan
PF-06826647 worden opgespoord in bloed, urine en ontlasting.

In dit onderzoek wordt ook onderzocht hoe veilig het nieuwe middel PF-06826647
is en hoe goed dit wordt verdragen bij toediening aan gezonde vrijwilligers.
Verder wordt ook de smaak van de orale oplossing van PF-06826647 beoordeeld.
PF-06826647 is al eerder aan mensen toegediend.

De studie duurt ongeveer 11 weken.

Het onderzoek bestaat uit 2 perioden. In elke periode is Dag 1 de dag van
toediening van het onderzoeksmiddel. Tijdens Periode 1 verblijft de
vrijwilliger minimaal 6 dagen (5 nachten) en maximaal 15 dagen (14 nachten) in
het onderzoekscentrum.
De hoeveelheid radioactiviteit in de urine en de ontlasting wordt dagelijks
gemeten vanaf Dag 1. Als vanaf Dag 5 de radioactiviteitniveaus in de urine en
ontlasting lager zijn dan de vooraf gedefinieerde niveaus, mag de vrijwilliger
het onderzoekscentrum verlaten. Als tot Dag 13 in Periode 1 niet aan de
ontslagcriteria wordt voldaan, blijft de vrijwilliger in het onderzoekscentrum
en zal Periode 2 op de volgende dag beginnen. Periode 2 begint ten minste 14
dagen na toediening van het onderzoeksmiddel in de Periode 1. In Periode 2
verlaat de vrijwilliger het onderzoekscentrum als de verblijfsduur in periode 2
gelijk is aan het verblijf in Periode 1.
Ten minste 28 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel in
Periode 2 krijgt de vrijwilliger een FU telefoon gesprek.

Wanneer de vrijwilliger het onderzoekscentrum binnentreedt, worden er tegelijk
twee monsters afgenomen om te testen of de vrijwilliger drager is van
SARS-CoV-2.
De coronatest wordt op de volgende dagen uitgevoerd:
• Dag -1 van elke periode
• Dag 2 van elke periode
• Voordat de vrijwilliger het onderzoekscentrum verlaat in elke periode
Er kan besloten worden dat meer testen nodig zijn.

Op Dag 1 van Periode 1 krijgt de vrijwilliger 600 mg 14C-gelabeld PF-06826647 als drankje van 100 ml. Na toediening van het onderzoeksmiddel zal het bekertje 3 keer worden gespoeld met ongeveer 47 ml water, dat de vrijwilliger moet opdrinken. Op Dag 1 van Periode 2 krijgt de vrijwilliger 600 mg PF-06826647 zonder het radioactieve label, in de vorm van 6 tabletten met elk 100 mg PF-06826647. De tabletten worden ingeslikt met minimaal 240 ml water. Indien nodig is het gebruik van extra water voor het innemen van de tabletten toegestaan. Na inname van de tabletten zal één van de onderzoeksartsen de handen en mond controleren om te zien of de vrijwilliger de tabletten heeft ingenomen. Ongeveer 3 uur later krijgt de vrijwilliger 100 microgram (µg) PF-06826647 met het radioactieve label als intraveneuze infusie van 20 ml. De infusie duurt ongeveer 1 uur. Gedurende de eerste 4 uur na het nemen van het drankje met onderzoeksmiddel mag de vrijwilliger niet gaan liggen (tenzij een van de onderzoeksartsen u dit zegt), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel kan beïnvloeden.

PF-06826647 is onderzocht bij dieren en mensen, maar niet alle informatie over
veiligheid van het onderzoeksmiddel is op dit moment bekend. Er kunnen zeldzame
en onbekende bijwerkingen optreden, waaronder zware of ernstige reacties die
nog niet zijn ontdekt.

De onderzoeken met PF-06826647 op mensen omvatten een voltooid fase 1-onderzoek
(C2501001). In totaal 69 gezonde vrijwilligers en 40 patiënten met plaque
psoriasis ontvingen onderzoeksbehandelingen. Alle gemelde bijwerkingen waren
licht van ernst, met uitzondering van één bijwerking die matig was bij een
psoriasis-patiënt die placebo kreeg. Er werden geen zware of ernstige
bijwerkingen waargenomen.

Er werden onderzoeken uitgevoerd bij dieren om te proberen de risico*s te
identificeren die kunnen optreden bij mensen die PF-06826647 krijgen. Bij
sommige dieren die hoge doses PF-06826647 kregen, trad toename van de bloeddruk
en hartslag op. Sommige dieren hadden verkleurde ontlasting en maagreflux. Deze
effecten deden zich in het algemeen voor bij hoge doses PF 06826647.
Op basis van onderzoek bij dieren kan PF-06826647 de concentraties van bepaalde
eiwitten in het bloed verhogen, wat kan wijzen op ontsteking of letsel aan de
lever. Ratten en apen die PF-06826647 kregen, hadden toegenomen leverenzymen.
Deze toenames werden echter niet in verband gebracht met tekenen van
leverletsel bij dieren. Er bestaat ook de mogelijkheid op veranderingen in
lipideconcentraties in het bloed (cholesterol en triglyceriden) met
PF-06826647. De waargenomen lipideveranderingen bij dieren waren gering en
werden niet in verband gebracht met bewijs van lever- of ander weefselletsel.
Bij sommige dieren die PF-06826647 kregen hebben zich ook dalingen in bepaalde
immuuncellen (witte bloedcellen) voorgedaan. Deze immuuncellen helpen normaal
gesproken bij de bescherming tegen infectie.

Mogelijke bijwerkingen:

Heractivering van virussen:
Bepaalde virussen kunnen in een rustende vorm in het lichaam aanwezig zijn en
opnieuw worden geactiveerd (ontwaken) en negatieve effecten veroorzaken. In
studies naar PF-06826647 en andere gelijkaardige geneesmiddelen heeft
heractivering van het waterpokkenvirus (herpes zoster) gordelroos veroorzaakt
en heractivering van het herpessimplexvirus veroorzaakte koortslip,
koortsblaren in de mond of genitale zweren. Het is niet bekend of PF-06826647
kan leiden tot de heractivering van hepatitisvirussen. De vrijwilliger mag niet
deelnemen aan het onderzoek als uit bloedonderzoek blijkt dat de vrijwilliger
hepatitis B- of C-virus heeft gehad (tenzij compleet herstel van hepatitis C is
aangetoond).

Ernstige of ongebruikelijke infecties:
PF-06826647 is een onderzoeksmiddel dat het immuunstelsel beïnvloedt. Het kan
het vermogen van het lichaam om infecties te bestrijden verminderen, wat leidt
tot ernstigere infecties of infecties die gewoonlijk niet voorkomen bij mensen
met een normaal immuunsysteem. Er zijn geen infecties waargenomen in eerder
onderzoek bij gezonde vrijwilligers met PF-06826647. Sommige mensen kregen
ernstige infecties of ongebruikelijke infecties bij inname van gelijkaardige
medicatie als PF-06826647. De vrijwilliger mag niet beginnen met PF-06826647
als de vrijwiliger enige vorm van infectie heeft.

Kanker:
PF-06826647 kan het risico op bepaalde types kanker verhogen door verandering
van de manier waarop uw immuunsysteem zich verdedigt tegen kanker. Er is geen
vorming van kanker gemeld in het eerdere onderzoek bij gezonde vrijwilligers
met PF-06826647. Er is lymfoom en andere kanker, waaronder huidkanker, gemeld
bij patiënten die geneesmiddelen innamen die op een gelijkaardige manier werken
als PF-06826647. De meeste mensen met een voorgeschiedenis van kanker komen
niet in aanmerking voor dit onderzoek, behalve zij die met succes behandelde
huidkankers hebben gehad die niet van het melanoomtype waren.

Veranderingen in bepaalde laboratoriumresultaten. Bepaalde veranderingen in
bloedonderzoeken die voorkwamen tijdens eerdere onderzoeken met PF-06826647 bij
dieren of mensen zijn:
•Een afname van het aantal lymfocyten.
•Een afname van het aantal neutrofielen.
•Een toename van het aantal bloedplaatjes.
•Er kunnen ook veranderingen worden waargenomen in andere laboratoriumtesten,
zoals een stijging van spierenzymen (creatinekinase), nierfunctieparameters
(serumcreatinine), bloedcholesterol of een daling van hemoglobine (rode
bloedcellen).

Diepe veneuze trombose en/of longembolie:
Er is longembolie opgetreden bij patiënten die geneesmiddelen nemen die
gelijkaardig werken als PF-06826647. Daarom kan PF-06826647 het risico op het
ontwikkelen van een bloedstolsel verhogen, onder meer in de benen (diepe
veneuze trombose) en de longen (longembolie). Een ernstig bijwerking van diepe
veneuze trombose trad op bij een gezonde vrouwelijke vrijwilliger die in het
fase 1 geneesmiddelinteractie-onderzoek C2501005, dagelijks zowel 600 mg
PF-06826647 als een hoge dosis oraal anticonceptiemiddel (30 µg
ethinyloestradiol + 150 µg levonorgestrel) nam. Als de vrijwilliger een
voorgeschiedenis van recente bloedstolsels heeft in benen of longen, een
voorgeschiedenis van herhaalde bloedstolsels in benen of longen of andere
risicofactoren voor bloedstolling, dan is de vrijwilliger mogelijk niet
geschikt voor deelname aan dit onderzoek.

Mogelijke ongemakken van procedures:
Bloedafname en/of het inbrengen van de verblijfskatheter pijn doen of een
blauwe plek veroorzaken.
In totaal wordt er ongeveer 390 ml bloed afgenomen van de vrijwilliger.

Om een hartfilmpje op te nemen, worden er elektroden (kleine, plastic
plakkertjes) op bepaalde plaatsen op de armen, borst en benen aangebracht.
Langdurig gebruik van deze elektroden kan huidirritatie veroorzaken (uitslag en
jeuk).

Stralingsbelasting:
In dit onderzoek worden radioactieve markers gebruikt. De extra
stralingsbelasting in dit onderzoek is minder dan 0,1 mSv.

Voor de coronatest worden met een wattenstaafje monsters afgenomen achter uit
de neus en keel. Het duurt maar een paar seconden om het monster te nemen, maar
het kan ongemak veroorzaken en onprettig voelen. Het kan zijn dat de
vrijwiliger door het nemen van het monster achteruit de keel moet kokhalzen.
Wanneer het monster achter uit de neus wordt genomen, kan dat prikken en kunnen
de ogen waterig worden.