Een fase I-onderzoek voor het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, en immunogeniciteit van enkelvoudige en meervoudige doses AL002 bij gezonde deelnemers en bij deelnemers met lichte tot matige ziekte van Alzheimer.

1. Totale lichaamsgewicht tussen 50 en 120 kg, inclusief.
2. Klinische laboratoriumbeoordelingen (waaronder nuchtere chemie [ten minste 8
uur gevast], compleet bloedbeeld (CBC) en urineonderzoek) binnen de
referentiewaarden voor het testlaboratorium, tenzij beschouwd als niet klinisch
significant door de onderzoeker. Een telling van de gesegmenteerde neutrofielen
en banden moeten worden uitgevoerd wanneer resultaten van de witte bloedcellen
(WBC's) niet binnen de referentiewaarden zijn.
3. Negatieve test voor geselecteerde drugs bij het geschiktheidsonderzoek
(exclusief alcohol) en bij opname (testen bij opname omvatten alcohol
ademtest). Een positief resultaat kan worden gecontroleerd door opnieuw te
testen (maximaal een vals positief resultaat toegestaan) en kan naar besluit
van de onderzoeker worden gecontroleerd.
4. Vrouwen mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en ofwel
chirurgisch steriel zijn (bijv. tubaocclusie, hysterectomie, bilaterale
salpingectomie, bilaterale ovariëctomie) of zeer effectieve
anticonceptiemethode gebruiken (orale anticonceptiepillen [OCP*s], langwerkende
implanteerbare hormonen, injecteerbare hormonen, een vaginale ring of een
spiraaltje [IUD]) vanaf het geschiktheidsonderzoek tot aan beëindiging van het
onderzoek, inclusief de controleperiode gedurende ten minste 16 weken na de
laatste dosis AL002, of postmenopauzaal zijn, gedurende * 12 maanden. Bij
gezonde vrijwilligers zal de postmenopauzale status bevestigd worden via testen
van follikel stimulerend hormoon (FSH) niveau (* 40 IE/ml) tijdens het
geschiktheidsonderzoek; bij deelnemers met ZA zal de postmenopauzale status
bevestigd worden aan de hand van de medische voorgeschiedenis met beoordeling
van potentiële alternatieve oorzaken van het uitblijven van de menstruatie
zoals klinisch geïndiceerd. Vrouwen die zich onthouden van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap komen ook in aanmerking.
5. Vruchtbare vrouwen (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij
het geschiktheidsonderzoek en opname en bereid zijn om extra zwangerschapstests
te ondergaan zoals vereist in het onderzoek.
6. Mannen moeten chirurgisch steriel zijn (> 30 dagen na de vasectomie zonder
levensvatbaar sperma), zich onthouden, of indien betrokken bij seksuele
relaties met een vruchtbare vrouw, dienen de deelnemer en zijn partner
chirurgisch steriel te zijn (bijv. tubaocclusie, hysterectomie, bilaterale
salpingectomie, bilaterale ovariëctomie) of een aanvaardbare, zeer effectieve
anticonceptiemethode gebruiken vanaf het geschiktheidsonderzoek tot aan
beëindiging van het onderzoek, inclusief de controleperiode, gedurende ten
minste 16 weken na de laatste dosis AL002. Aanvaardbare methoden van
anticonceptie omvatten het gebruik van condooms en het gebruik van een
effectief anticonceptiemiddel voor de vrouwelijke partner (vruchtbare vrouw)
dat de volgende omvat: OCP*s, langwerkende implanteerbare hormonen,
injecteerbare hormonen, een vaginale ring of een spiraaltje. Mannelijke
deelnemers van wie de vrouwelijke partner postmenopauzaal is, en deelnemers die
aan onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap doen komen ook in
aanmerking. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om geen sperma te
doneren vanaf het geschiktheidsonderzoek tot aan beëindiging van het onderzoek,
inclusief de controleperiode, gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis
AL002.

Daarnaast, voor de MD-cohorten (d.w.z. deelnemers met de ZA):
9. Leeftijd van 50-85 jaar, inclusief.
10. De deelnemer moet in staat zijn om beoordelingen uit te voeren, alleen of
met behulp van de onderzoekspartner (indien van toepassing), conform de
plaatselijke richtlijnen.
11. Beschikbaarheid van een persoon (*onderzoekspartner*) die, naar het oordeel
van de onderzoeker, regelmatig en voldoende contact heeft met de deelnemer en
in staat is om nauwkeurige informatie te verstrekken over de cognitieve en
functionele vaardigheden van de deelnemer, ermee instemt om informatie te
verstrekken tijdens bezoeken aan de kliniek, waarvoor partner input voor het
invullen van de schaal nodig is, en die het nodige toestemmingsformulier
ondertekent, conform de plaatselijke richtlijnen.
12. Klinische diagnose van waarschijnlijke dementie door de ziekte van
Alzheimer op basis van National Institute on Aging Association Alzheimer
criteria.
13. MMSE score bij geschiktheidsonderzoek van 16-28 punten, inclusief.
14. Clinical Dementia Rating-Global Score (CDR-GS) van 0.5, 1.0, of 2.0 bij
geschiktheidsonderzoek.
15. Positieve amyloïde-PET-scan door kwalitatieve uitlezing, zoals gedefinieerd
in de PET-beeldvormingsstatus.
16. Als al een cholinesterase-remmer en/of memantine behandeling wordt gebruikt
voor de ziekte van Alzheimer, dan op een stabiele dosis gedurende minimaal 4
weken voorafgaand aan het geschiktheidsonderzoek. Er mag geen intentie zijn om
te starten, stoppen, of de dosis te wijzigen van een behandeling voor de ziekte
van Alzheimer gedurende het onderzoek.
Daarnaast, voor MD-cohort M (d.w.z. deelnemers met de ziekte van Alzheimer met
een TREM2-mutatie):
17. De deelnemer moet minstens één van de TREM 2-mutaties dragen: R47H of R62H.

1. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te
worden binnen 16 weken na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
2. Deelname aan een klinisch onderzoek binnen 30 dagen vóór randomisatie;
gebruik van een experimentele orale behandeling binnen 30 dagen of 5
halfwaardetijden vóór dag 1, afhankelijk van welke waarde het grootst is; of
het gebruik van een biologische behandeling binnen 12 weken of 5
halfwaardetijden vóór dag 1, afhankelijk van welke waarde het grootst is.
Deelnemers die een experimentele behandeling hebben gekregen zonder
halfwaardetijd, zoals een vaccin, moeten die behandeling ten minste 12 weken
vóór dag 1 hebben afgerond. Deelnemers die een experimenteel vaccin hebben
gekregen tegen een centraal zenuwstelsel (CZS)-doel, zoals bèta-amyloïde of
tau, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.
3. Elk niet-experimenteel vaccin binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie,
tot 2 weken na de laatste dosis. Het is raadzaam dat potentiële deelnemers hun
jaarlijkse griepvaccin zo vroeg mogelijk voorafgaand aan het griepseizoen
ontvangen, en dan 2 weken wachten vóór randomisatie. Het is toegestaan om het
jaarlijkse griepvaccin te krijgen tijdens het geschiktheidsonderzoek.
4. Chirurgische ingreep of ziekenhuisopname tijdens de 4 weken voorafgaand aan
het geschiktheidsonderzoek.
5. Geplande procedure of operatie tijdens het onderzoek.
6. Bloedtransfusie in de 8 weken voorafgaand aan het geschiktheidsonderzoek.
7. Donatie of verlies van bloed (met uitzondering van de hoeveelheid bloed die
wordt afgenomen tijdens procedures van het geschiktheidsonderzoek) als volgt:
50-499 ml bloed binnen 30 dagen of > 499 ml bloed binnen 56 dagen voorafgaand
aan toediening van het onderzoeksmiddel.
8. Slechte toegang tot perifere aders.
9. Voorgeschiedenis van ernstige depressie (in de afgelopen 5 jaar) tenzij
effectief behandeld bij inschrijving en voor de duur van het onderzoek, naar
het oordeel van de onderzoeker. Voorgeschiedenis van schizofrenie,
schizo-affectieve stoornis, of bipolaire stoornis.
10. Alcohol- en/of drugsgebruik of afhankelijkheid (volgens de Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, vijfde editie [DSM-5]) in de afgelopen
2 jaar.
11. Binnen de afgelopen 2 jaar, instabiele of klinisch significante
cardiovasculaire ziekte (bijv. myocardinfarct, angina pectoris, hartfalen van
New York Heart Association klasse II of hoger).
12. Ongecontroleerde abnormale bloeddruk
a. Voor gezonde vrijwilligers, zoals geïndiceerd door aanhoudende systolische
bloeddruk (BD) > 140 of < 90 mm Hg of diastolische bloeddruk > 90 of < 50 mm Hg
in liggende houding bij het geschiktheidsonderzoek of opname. Dubbele
beoordelingen zullen worden uitgevoerd en het gemiddelde van de 2 beoordelingen
van bloeddruk wordt gebruikt om een deelnemer uit te sluiten.
b. Bij MD-deelnemers met ZA, aanhoudende diastolische bloeddruk > 95 mm Hg in
zittende of liggende houding. Herhaalde meting voor geschiktheid is niet nodig
voor deelnemers die meerdere doses krijgen.
13. De rusthartslag bij geschiktheidsonderzoek van > 100 of < 40 slagen per
minuut.
14. Chronische nierziekte zoals geïndiceerd door een screening
creatinineklaring < 30 ml/min, zoals berekend door het centraal laboratorium
aan de hand van de Cockcroft Gault-formule, die < 30 ml/min blijft bij
herhaalde test.
15. Verminderde leverfunctie zoals door in geschiktheidsonderzoek aangegeven
aspartaat aminotransferase (AST) of alanine-aminotransferase (ALT) * 2 of
totaal bilirubine * 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) dat boven deze
limieten blijft bij hertesten door een licht verhoogd aanvankelijk resultaat of
afwijkingen in de synthetische nierfunctietesten die naar het oordeel van de
onderzoeker klinisch significant zijn.
16. Voorgeschiedenis van of momenteel bekend met, humaan immunodeficiëntievirus
(hiv) infectie, hepatitis B of hepatitis C infectie die niet afdoende is
behandeld naar oordeel van de onderzoeker.
17. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van infecties van het centrale
zenuwstelsel (bijv. syfilis, ziekte van Lyme, of borreliosis, virale of
bacteriële meningitis/encefalitis, hiv encefalopathie).
18. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van het centraal zenuwstelsel- of
systemische auto-immuunziekten inclusief maar niet beperkt tot reumatoïde
artritis, multiple sclerose, lupus erythematosus, anti-fosfolipide antilichaam
syndroom, de ziekte van Behçet.
19. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van uveïtis die medische interventie
vereist, chronische ontsteking of degeneratieve aandoening van het oog, huidige
ooginfectie, elke willekeurige lopende oogaandoening die injecteerbare medische
behandeling vereist (bv. met ranibizumab of aflibercept voor
maculadegeneratie), of een geplande invasieve oogoperatie tijdens de
onderzoeksperiode.
20. Systemische, klinisch significante immuungecompromitteerde patiënten,
vanwege aanhoudende effecten van geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken.
21. Positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam, hepatitis
B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of een hiv-antilichaam.
22. Voorgeschiedenis van kanker, behalve:
a. indien het waarschijnlijk kan worden genezen,
b. niet actief wordt behandeld met een antikankerbehandeling of radiotherapie
en, naar het oordeel van de onderzoeker, het niet waarschijnlijk is dat het in
de volgende 3 jaar moet worden behandeld,
c. er weinig kans is op terugkeer (met ondersteunende documentatie van de
behandelend oncoloog, indien mogelijk),
d. voor prostaatkanker of basaalcelcarcinoom, geen significante progressie in
de afgelopen 2 jaar.
e. afdoend geresecteerde plaveiselcelhuidkanker.
23. Bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische, of
andere overgevoeligheidsreacties op chimerische, menselijke, of gehumaniseerde
antilichamen of fusie-eiwitten.
24. Eerdere voorgeschiedenis van epileptische aanvallen, met uitzondering van
koortsstuipen in de kindertijd.
25. Als naar het oordeel van de onderzoeker een risico bestaat op suïcide.
26. Een ernstige medische aandoening of afwijking in klinische
laboratoriumtesten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige
deelname van de deelnemer aan en de voltooiing van het onderzoek uitsluit.
27. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een afwijkend ecg dat
klinisch significant is naar het oordeel van de onderzoeker, zoals volledig
linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads hartblok, bewijs van voorafgaand
myocardinfarct (tenzij als gevolg van een myocardinfarct dat meer dan 2 jaar
vóór het geschiktheidsonderzoek optrad).
28. Voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen of risicofactoren voor
ventriculaire ritmestoornissen zoals structurele hartziekte (bijv. ernstige
systolische linkerventrikeldisfunctie, linkerventriculaire hypertrofie),
coronaire hartziekte (symptomatisch of met ischemie aangetoond door
diagnostische tests), klinisch significante afwijkingen in de elektrolyten
(bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie) of familiale
voorgeschiedenis van onverklaard overlijden of lang-QT-syndroom.
29. Huidige behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het
QT-interval verlengen, naar oordeel van de onderzoeker.
30. Immunosuppressie veroorzaakt door ziekte (zoals hiv) of medicijnen,
immunosuppressieve therapie (zoals langdurige systemische behandeling met
corticosteroïden) binnen 12 maanden vóór de screening gedurende de gehele
onderzoeksperiode.
31. Meer dan 5 sigaretten, 1 sigaar of 1 pijp roken per dag.
32. Contra-indicatie voor lumbaalpunctie van de dura, waaronder coagulopathie,
gelijktijdige antistollingsmiddelen (met uitzondering van de
bloedplaatjesremmer zoals aspirine of clopidogrel), trombocytopenie, of andere
factor die veilige lumbaalpunctie uitsluit naar oordeel van de onderzoeker.
Daarnaast, voor SAD-cohorten (d.w.z. gezonde volwassenen):
33. QT-interval gecorrigeerd met formule van Fridericia (QTcF) > 450 msec
aangetoond door ten minste 2 ecg's > 30 minuten na elkaar.
34. Het gebruik van enige voorgeschreven medicatie is niet toegestaan (tenzij
besproken en overeengekomen met de sponsor en de hoofdonderzoeker) ten minste
30 dagen voorafgaand aan opname in het klinisch onderzoekscentrum tot
opvolging. Het gebruik van alle zonder recept verkrijgbare medicatie,
vitaminepreparaten en andere voedingssupplementen of kruidengeneesmiddelen
(bijv. St. Janskruid) is niet toegestaan (tenzij besproken en overeengekomen
met de sponsor en de hoofdonderzoeker) gedurende ten minste 14 dagen
voorafgaand aan opname in het klinisch onderzoekscentrum tot opvolging. Het
gebruik van paracetamol/acetaminofen (tot 2000 mg/dag) is toegestaan voor de
behandeling van hoofdpijn of andere pijn. Andere medicatie voor de behandeling
van bijwerkingen mag alleen worden voorgeschreven als de onderzoeker dit nodig
acht.
Daarnaast, voor de MD-cohorten (d.w.z. deelnemers met de ziekte van Alzheimer):
35. Niet in staat zijn om toestemming te geven in overeenstemming met de lokale
regelgeving, richtlijnen en de onafhankelijke ethische commissie (Independent
Ethics Committee, IEC) of de institutionele toezichtsraad (Institutional Review
Board, IRB).
36. Dementie door een andere aandoening dan de ziekte van Alzheimer, waaronder,
maar niet beperkt tot, fronto-temporale dementie, ziekte van Parkinson,
dementie met Lewy-lichaampjes, ziekte van Huntington, of vasculaire dementie.
37. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch evidente vasculaire
ziekte die mogelijk de hersenen aantast (bijv. klinisch ernstige stenose van de
halsslagader, vertebrale stenose of plaque; aorta-aneurysma; intracraniaal
aneurysma; cerebrale hemorragie; arterioveneuze misvorming) dat naar het
oordeel van de onderzoeker invloed heeft op de cognitieve functie.
38. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van beroerte in de afgelopen 2 jaar of
gedocumenteerde voorgeschiedenis van transiënte ischemische aanval binnen de
afgelopen 12 maanden.
39. Voorgeschiedenis van ernstige, klinisch significante (aanhoudende
neurologische uitval of structureel hersenletsel) CZS trauma (bijv.
hersenkneuzing).
40. Niet kunnen verdragen van MRI-procedures of contra-indicatie voor MRI,
waaronder, maar niet beperkt tot, aanwezigheid van pacemakers (met uitzondering
van MRI-veilige pacemakers), aneurysmaclips, kunstmatige hartkleppen,
oorimplantaten, of andere metalen voorwerpen in de ogen, huid, of die een
contra-indicatie zouden vormen voor een MRI-scan; of andere klinische
voorgeschiedenis of bevinding van onderzoek waaruit blijkt dat, naar het
oordeel van de onderzoeker, het en potentieel gevaar vormt in combinatie met
MRI.
41. Bewijs door MRI van:
a. meer dan twee lacunaire infarcten,
b. elk territoriaal infarct > 1 cm3, of
c. significante FLAIR hyperintense laesies in het witte stof in de hersenen
die, naar het oordeel van de onderzoeker, kunnen bijdragen aan cognitieve
disfunctie.
42. Alle andere ernstige of onstabiele medische aandoeningen die, naar het
oordeel van de onderzoeker of sponsor, naar verwachting erger zal worden, zal
herhalen, of dusdanig zal veranderen waardoor het een speciaal risico zal
vormen voor de deelnemer, de beoordeling van de klinische of mentale status van
de deelnemer in aanzienlijke mate zal bevoordelen, en het vermogen van
deelnemers om de onderzoeksbeoordelingen te voltooien zal verstoren, of
waarvoor het equivalent van institutionele of ziekenhuiszorg nodig zal zijn.
43. Verblijf in een professionele verpleegkundige faciliteit zoals een
verpleeghuis of instelling voor langdurige zorg. Deelnemers die verblijf in
deze faciliteiten nodig zullen hebben tijdens het onderzoek kunnen doorgaan met
het onderzoek, en worden opgevolgd voor werkzaamheid en veiligheid, mits
hij/zij een onderzoekspartner heeft die voldoet aan de minimale vereisten.
44. De volgende geneesmiddelen zijn verboden als dagelijkse behandeling vanaf 1
maand voorafgaand aan het geschiktheidsonderzoek tot aan het einde van het
onderzoek. Ze zijn echter op elk moment tijdens het onderzoek toegestaan op
sporadische basis en zo nodig, op voorwaarde dat er geen dosis wordt ingenomen
binnen 2 dagen vóór een neurocognitieve beoordelingen:
a. typische antipsychotische of neuroleptische medicatie,
b. narcotische analgetica,
c. sedatieve, hypnotische, of benzodiazepine medicatie,
d. tricyclische antidepressiva,
e. elke sederende antihistaminicum (difenhydramine of andere soortgelijke
zonder recept verkrijgbaar antihistaminicum).
45. QT-interval gecorrigeerd met formule van Fridericia (QTcF) > 470 msec
aangetoond door ten minste 2 ecg's > 30 minuten tussentijd voor mannelijke
deelnemers en QT-interval gecorrigeerd met formule van Fridericia (QTcF) > 480
msec aangetoond door ten minste 2 ecg's > 30 minuten tussentijd voor
vrouwelijke deelnemers.