Voorspellen van acuut-op-chronisch leverfalen bij cirrose ;Addendum ancillary studie:
Inflammatie, endotheel dysfunctie en macro- en microvasculaire flow in acute decompensatie bij cirrose en acuut-op-chronisch leverfalen

De CANONIC studie bestond uit een gedetailleerd prospectief observationeel
onderzoek van 28 dagen bij patiënten die aangemeld of doorverwezen werden voor
de behandeling een acute decompensatie van levercirrose. Het primaire doel van
de CANONIC studie was om het ziektebeeld acute-on-chronic liver failure (ACLF)
met 12 maanden follow-up te karakteriseren aan de hand van diagnostische
criteria, stadiering en natuurlijk beloop. Van de circa 400 patienten met ACLF
in de CANONIC studie presenteerde driekwart van deze groep met ACLF bij
inschrijving. Dit had als gevolg dat de kritische fase voor het ontwikkelen van
ACLF en mogelijke voorspellende factoren niet voldoende onderzocht kon worden,
met name doordat de studieopzet hiervoor niet toereikend was. Daarnaast maakte
de beperkte aanwezige kennis van het ACLF-syndroom het onmogelijk om een
prospectieve en gedetailleerde analyse van voorspellers voor de ontwikkeling
van ACLF uit te voeren.

De PREDICT studie is daarom ontworpen en opgezet om prospectief patiënten met
acute decompensatie met risico op het ontwikkelen van ACLF te vervolgen. Aan de
hand van klinische gegevens en laboratorium uitslagen zal gezocht worden naar
voorspellende factoren en mechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en
het klinisch beloop van ACLF, wat mogelijk zal helpen om ACLF te behandelen en
te voorkomen.

Addendum ancillary studie:
Systemische inflammatie speelt een rol in de ontwikkeling van
acuut-op-chronisch lever falen (ACLF). Bacteriële translocatie door de
intestinale barrière in een gevorderd stadium van cirrose stimuleert de afgifte
van pro-inflammatoire moleculen, wat leidt tot inflammatie. Een acute toename
in systemische inflammatie wordt gezien als de aanzet tot het ontwikkelen van
ACLF. Dit resulteert in cardiovasculaire dysfunctie en hypoperfusie en
inflammatie van de organen. Patiënten met cirrose zijn bekend met perifere
vasodilatatie en een verminderde respons op exogeen toegediende
vasoconstrictoren.
Inflammatoire meganismen zoals de activatie van de host innate immune response
zouden moleculaire mechanismen in het endotheel kunnen activeren, wat mogelijk
kan leiden tot arteriele vasodilatatie. In de huidige zienswijze betreffende de
pathofysiologie is het niet duidelijk of inflammatie is gerelateerd aan micro-
of macrovasculaire dysfunctie in patiënten met acute decompensatie (AD) van
cirrose of ACLF. Het doel is om de flow van het bloed in de onderarm en de
subliguale flow en oppervlakte (ESL) te meten om te bepalen of flow en ESL
geassocieerd zijn met markers van endotheelcel activatie, inflammatie en
systemische hemodynamiek in patiënten met AD of ACLF.

Het doel van deze studie bestaat uit het prospectief beoordelen van de kritieke
periode voorafgaand aan de ontwikkeling van ACLF en het ontdekken van de
werking en de pathofysiologische processen die verband houden met de
ontwikkeling en het klinisch beloop van ACLF. De cirrotische patiënten die zich
presenteren in het studiecentrum met een acute decompensatie (ascites, evidente
encefalopathie, nieuwe presentatie van niet-obstructieve geelzucht, een
bloeding in het maag-darm kanaal en/of een bacteriële infectie) zullen
geselecteerd worden voor screening.
Deze studie richt zich op het verzamelen van gedetailleerde informatie
(inclusief verloop gezondheid) en diverse biologische materialen van deze
patienten om de ontwikkeling en de pathofysiologische mechanismen die
geassocieerd zijn met ACLF te ontdekken. Door gebruik van moderne technieken en
prospectieve ancillary studies zal de PREDICT studie in staat zijn op de
predictors en potentiele biomarkers die betrekking hebben op de ontwikkeling
van ACLF te identificeren.

Addendum ancillary studie:
1) Bepalen van endotheel, micro- en macrovasculaire functie bij patiënten met
hoog risico op acute decompensatie van levercirrose om inzicht te krijgen in de
relatie tussen vasculaire functie, ziekte ontwikkeling en overleving
(ontwikkeling van ACLF, mortaliteit).
2. Beoordelen van endotheel activatie markers, systemische vasocontrictie en
inflammatoire markers in de specifieke periode vlak voor het ontwikkelen van
ACLF om de ontwikkeling van vasculaire dysfuctie, ACLF en overleving te
voorspellen.

1. Deze Internationale-Europese, investigator-initiated, multicentra,
prospectieve observationele studie zal worden uitgevoerd in centra die
verbonden zijn aan de European Foundation for the Study of Chronic Liver
failure (EF-CLIF foundation)-EASL-CLIF Consortium.
2. Na het registratiebezoek zullen de patienten verdeeld worden in twee
groepen: groep 1 zal bestaan uit patienten met een hoog risico op het
ontwikkelen van ACLF (CLIF-C AD score * 60). Groep 2 zal bestaan uit patienten
met een laag risico op het ontwikkelen van ACLF (CLIF-C AD score < 60). Het
hele cohort zal voor 3 maanden gevolgd worden, waarbij groep 1 intensiever
gevolgd zal worden. Het ontwikkelen van ACLF is een eindpunt van de studie en
bij het ontwikkelen van ACLF zal na 7-10 dagen een laatste bezoek worden
afgelegd. Alle data betreffende levertransplantatie, mortaliteit en de oorzaken
daarvan na 3, 6 en 12 maanden zullen in het hele cohort verzameld worden.
3. Het prospectief verzamelen van biologisch materiaal en de uitslagen van de
ancillary studies die onderzoek doen naar de predictors voor ontwikkeling en
pathogenese van ACLF.

Addendum ancillary studie:
Protocol 1) Twee-dimensionale Doppler echocardiografie en vasculaire functie
metingen zullen worden uitgevoerd door een hiertoe bekwame radioloog. Het
gemiddelde van 5 opeenvolgende metingen wordt gebruikt per tijdspunt.
Sublinguale microcirculatoire densiteit en flow zal bekeken worden door
sidestream dark field (SDF) imaging. Hiervoor wordt voor een korte periode een
handzame mobiele videomicroscoop met stroboscopisch groen licht (530nm)
gepositioneerd worden op de tongbasis waarmee video's van 10 seconden zullen
worden vervaardigd op 5 verschillende posities.
Herhaalde metingen zullen gedaan worden tussen 5 en 10 dagen na de dag van
inclusie in de Predict studie. Als een patient volgens de CANONIC criteria ACLF
ontwikkeld zal vlak daarna de micro- en macrovasculaire metingen herhaald
worden, en 5 tot 10 dagen na het ontwikkelen van ACLF. 12 weken na inclusie in
de Predict studie zal de Doppler echocardiografie herhaald worden.

Protocol 2) VWF:Ag and VWFpp, ADMA en markers van endogene vasocontrictie
systemen zullen in de samples gemeten worden die afgenomen waren bij inclusie.
In totaal zal 900µl bloed (50 µl serum, 600 µl EDTA plasma, 200 µl 3.2% sodium
citraat plasma and 50 µl heparine plasma) verzameld worden bij baseline
studie. In de groep patiënten die ACLF hebben ontwikkeld tijdens de follow-up
zal een tweede meting gedaan worden.

Er bestaan geen geanticipeerde risico's die geassocieerd zijn met deze studie.
De patiënten zullen geen direct voordeel ontvangen bij participatie in deze
studie. Er is geen garantie dat patiënten op enige wijze voordelen van deze
studie zullen ondervinden.

Addendum ancillary studie:
Er bestaan geen geanticipeerde risico's die geassocieerd zijn met deze
ancillary studie. De patiënten zullen geen direct voordeel ontvangen bij
participatie in deze studie. Er is geen garantie dat patiënten op enige wijze
voordelen van deze studie zullen ondervinden.