Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase III studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van elafibranor bij patiënten met non-alcoholische steatohepatitis (NASH) en fibrose

Een totaal van 2224 patiënten zullen worden geïnkludeerd in dit klinisch
onderzoek in ongeveer 200 centra in 20 verschillende landen. De patiënten
worden verdeeld in 2 groepen, Elafibranor en placebo in de verhouding 2:1, 1348
patiënten in elafibranor (GFT505) groep 674 patiënten in de placebogroep.
Een extra groep van 202 Fibrose 1 patiënten met een verhoogd risico op
progressie naar een studie eindpunt, wordt opgenomen als verkennende arm (10%
van de Fibrose F2-F3 patiënten).

Deze studie bevat drie periodes; selectie, 1ste behandeling periode tot
tussentijdse analyse (Visite 7 - 72 weken behandeling) en lange termijn
behandeling periode.
Aan het eind van de 72-weekse behandelingsperiode zullen de patiënten doorgaan
in de dubbelblinde lange termijn behandeling periode. Patiënten zullen worden
gevolgd op het mogelijke ontstaan van cirrose (op basis van FibroScan metingen,
biologische en klinische evaluaties wordt de aanwezigheid van cirrose problemen
nauwkeurig gevolgd, en bevestigd door een lever biopsie). Als histologische
cirrose wordt bevestigd, of een andere lange termijn gebeurtenis zoals
beschreven in de studie samengestelde eindpunten, zullen patiënten worden
gestaakt van studie.
Tijdens de totale duur van de studie, zullen de deelnemende patiënten maximaal
16 bezoeken brengen aan de onderzoeksarts waarin klinische, fysieke en
biologische (bloed en urine monsters) onderzoeken zullen worden uitgevoerd om
de veiligheid van patiënten te waarborgen en de werkzaamheid van het product in
kwestie te beoordelen. Een lever biopsie zal worden uitgevoerd tijdens de
selectieperiode als er geen recente lever biopsie (< 6 maanden voor
inkludering) van de patiënt beschikbaar is om aanwezigheid van NASH vast te
stellen. Aan het eind van 72 weken behandeling, zal een 2de lever biopsie
worden uitgevoerd om de ontwikkeling van NASH (steatose, inflammatie en lesies
van de hepatocyten) te evalueren in vergelijking met de initiële biopsie, en
eveneens na 4 jaar behandeling (Visit 13) zal een nieuw lever biopsie worden
uitgevoerd. De uiteindelijke analyse wordt uitgevoerd als 456 patiënten een van
de samengestelde studie eindpunten ervaren. Naar verwachting zal dit aantal
evenementen worden behaald na ongeveer 72 maanden nadat de eerste patiënt
gerandomiseerd is. Op dat moment zal de studie worden beëindigd.

Er zijn twee hoofd doelstellingen.
- Ten eerste onderzoekt de studie de werkzaamheid van een dagelijkse inname van
Elafribranor gedurende 72 weken vergeleken met placebo, om de regressie van
non-alcoholische histologische steatohepatitis (bevestigd door een
leverbiopsie) aan te tonen zonder dat er een verslechtering van fibrose wordt
geconstateerd. Dit betreft een surrogaat eindpunt en hiervoor wordt een
tussentijdse analyse verricht nadat 1023 (fibrose 2-3) patiënten de week 72
visite hebben voltooid.
- Ten tweede bestudeert het onderzoek op lange termijn de werkzaamheid van
Elafibranor op klinische uitkomsten beschreven als een samengesteld eindpunt,
bestaande uit dood onafhankelijk van de oorzaak, levercirrose, en de volledige
lijst van de portale hypertensie / cirrose gerelateerde evenementen:
* Lever transplantatie
* MELD score *15
* Hepatocellulair carcinoom (HCC)
* Ziekenhuisopname (zoals gedefinieerd door een verblijf van 24 uur of langer)
voor het ontstaan, of herhaling van:
* oesofagusvarices bloeding,
* hepatische encefalopathie,
* spontane bacteriële peritonitis,
* ongecontroleerde ascites, hepatorenaal syndroom,
* hepatopulmonaal syndroom,
* chronische gastro-intestinaal bloedverlies vanwege portale hypertensieve
gastropathie (indien deze leiden tot ziekenhuisopname of transfusie).

Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met parallelle
groepen (placebo of elafibranor [GFT505]) ter evaluatie van de werkzaamheid en
veiligheid van elafibranor eenmaal daags 120 mg ten opzichte van placebo bij
een volwassen NASH-populatie met fibrose. In de eerste dubbelblinde
behandelingsperiode van 72 weken zullen de werkzaamheid en veiligheid van
elafibranor voor het herstel van NASH worden beoordeeld, zonder verslechtering
van fibrose ten tijde van de tussentijdse werkzaamheidsanalyse, gevolgd door
een langetermijnbehandelingsperiode ter beoordeling van de werkzaamheid bij
algemene mortaliteit en levergerelateerde klinische resultaten, gemeten in tijd
tot het eerste voorval van enig opgesomd geëvalueerd voorval (mortaliteit door
welke reden dan ook, progressie naar histologische cirrose en de volledige
lijst van portale hypertensie-/cirrosegerelateerde voorvallen).
Dosisniveau
120 mg
Toedieningsweg:
Oraal (eenmaal daags [quaque die, QD] 1 tablet)

De onderzoeksbehandeling zal dubbelblinde zijn. De behandeling bestaat uit onderzoeksgeneesmiddel Elafibranor

Tijdens toxicologische onderzoeken bij dieren, waren de voornaamste ongewenste
effecten die waargenomen werden, bij ratten en muizen (toename van het gehalte
van leverenzymen, toename van de grootte van de lever en toename van het
optreden van levertumoren). Echter, vergeleken met apen en mensen, zijn deze
soorten knaagdieren veel gevoeliger voor dit soort levertoxiciteit op de lange
termijn. Daarom heeft de behandeling van apen gedurende 1 jaar met sterke
doses van Elafibranor niet het minste teken van levertoxiciteit onthuld en in
alle klinische studies die tot heden verricht zijn, heeft Elafibranor vooral
tekenen van bescherming van de lever gegeven wat een medisch belang toont voor
de behandeling van uw NASH.
In een paring studie van mannelijke en vrouwelijke ratten behandeld met hoge
doses Elafibranor, vertoonden mannelijke ratten zeer kleine veranderingen in de
interne structuur van geproduceerde zaadcellen en er was een lichte afname van
het percentage zwangere vrouwelijke ratten. Echter de menselijke relevantie van
deze minimale effecten van een hoge dosis Elafibranor is momenteel niet bekend.
In de loop van alle klinische studies die bij de mens zijn verricht, zijn er 9
ernstige bijwerkingen bij 6 patiënten geconstateerd die vermoedelijk
gerelateerd werden aan de onderzoeksbehandeling. Slechts 5 van deze ernstige
bijwerkingen werden geassocieerd met de onderzoeksbehandeling. Dat waren
spontane abortus, acute pancreatitis, ataxie, tremor en onwillekeurige
spiersamentrekkingen.

De volgende neveneffecten zijn gerapporteerd tijdens de klinische studies met
Elafibranor, gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid, diarree en
braken, asthenie of vermoeidheid, myalgie, afname van eetlust, huiduitslag en
opvliegers. Bepaalde markers in het bloed, dat de lever, spier- of
nierproblemen kunnen suggereren zijn ook gerapporteerd tijdens de studies. Al
deze parameters zullen nauwlettend worden gevolgd tijdens de studie.
Zoals bij elke studie, kan er een risico van een allergische reactie optreden.
Symptomen kunnen zijn huiduitslag, jeuk, ademhalingsproblemen, zwelling in het
gezicht.

Risico*s en ongemakken die verband houden met de procedures van het onderzoek
Er zal bij verschillende bezoeken bloed afgenomen worden.
Om 12 uur voor elk bezoek nuchter te blijven kan duizeligheid veroorzaken,
hoofdpijn, buikpijn en zelden flauwvallen.
De techniek die gewoonlijk gebruikt wordt om een levermonster te verkrijgen is
de percutane biopsie. In zeldzame gevallen kunnen ongemakken optreden, zoals
een bloeding, een pneumothorax of een galblaasperforatie.
Een leverbiopsie wordt gewoonlijk onder lokale verdoving uitgevoerd. Niettemin,
als een algehele anesthesie wordt verkozen, kunnen bepaalde neveneffecten
kunnen optreden, zoals misselijkheid, braken, keelpijn, gevoel van zwakheid,
hoofdpijn en pijn op de plek van de injectie. In zeldzame gevallen problemen
bij het urineren, longinfectie, letsel aan de mond of zenuwstelsel, een
allergie of zelfs overlijden kan voorkomen.
Fibroscan is niet gepaard met bekende risico's, en voor het EKG zou eventuele
huidirritatie kunnen optreden door de electrode.