Een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter, internationaal onderzoek van MEDI4736 als sequentiële therapie voor patiënten met lokaal gevorderde, niet-reseceerbare, niet-kleincellige longkanker (fase III), zonder progressieve ziekte na definitieve, concomitante chemoradiotherapie op platinabasis (PACIFIC).

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC - non-small cell lung cancer) betreft circa
80 tot 85% van alle longkankers en 30% van de patiënten dient zich aan met een
ziekte in fase III. De standaardbehandeling voor patiënten met een goede
performancestatus en niet-reseceerbare fase III NSCLC is doublet chemotherapie
op basis van platina en radiotherapie, toegediend met het oog op genezing. Een
meta-analyse van gelijktijdige versus opeenvolgende chemoradiotherapie liet
betere resultaten zien voor de gelijktijdige therapie, maar zelfs met
gelijktijdige chemoradiotherapie is de algehele overleving (OS - Overall
Survival) na 5 jaar slechts circa 15% (Butts et al 2014). Daarom wordt
opeenvolgende/onderhoudstherapie (consolidatietherapie) nog steeds onderzocht,
in een poging tot het verlengen van een gunstige klinische status na het
toedienen van definitieve chemoradiotherapie.

Het immuunsysteem kan tumorgerelateerde antigenen identificeren en de
bijbehorende kankercellen elimineren, en speelt zo een belangrijke rol bij het
voorkomen en bestrijden van tumorgroei. Een blokkade van negatieve regulerende
signalen naar T-cellen, zoals het cytotoxische T-lymfocytantigeen 4 (CTLA-4) en
het geprogrammeerde dood ligand 1 (PD-L1), heeft veelbelovende klinische
activiteit laten zien. PD-L1 komt voor in een breed gamma aan kankers en met
een hoge frequentie, tot 88% bij sommige soorten kanker.

In vitro kan een antilichaam dat de interactie tussen PD-L1 en zijn receptoren
blokkeert, bijdragen aan PD-L1-afhankelijke immunosuppressieve werking en de
cytotoxische activiteit van antitumor-T-cellen verhogen (Blank et al 2006). Op
basis van deze resultaten zou een anti-PD-L1 antilichaam therapeutisch kunnen
worden gebruikt om de antitumor-immuunrespons bij patiënten met kanker te
verbeteren. Resultaten van diverse preklinische onderzoeken op basis van
tumormodellen bij muizen ondersteunen deze hypothese, waarbij antilichamen
gericht tegen PD-L1, of zijn receptor PD-1, anti-tumoractiviteit lieten zien
(Hirano et al 2005, Iwai et al 2002, Okudaira et al 2009, Zhang et al 2008).

Voor meer informatie zie ook hoofdstuk 1. INTRODUCTIE, pagina 21-34 van
klinisch onderzoeksprotocol D4191C00001, versie 1, 19 februari 2014.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de
werkzaamheid van de behandeling met MEDI4736 vergeleken met placebo voor
algehele overleving (OS) en progressie-vrije overleving (PFS; (volgens RECIST
1.1 zoals beoordeeld door de onderzoeker).

Een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter
onderzoek dat de werkzaamheid en veiligheid van MEDI4736 vergeleken met placebo
beoordeelt, als sequentiële therapie voor mannelijke en vrouwelijke patiënten
met lokaal gevorderde, niet-reseceerbare NSCLC (Fase III), die niet zijn
verbeterd na definitieve, concomitante chemoradiotherapie op platinabasis.

Ongeveer 880 patiënten zullen in het onderzoek worden opgenomen en 702
patiënten gerandomiseerd (patiënten zullen in CR, PR zijn of SD hebben na
definitieve, concomitante chemoradiotherapie op platinabasis) op 310 tot 370
locaties wereldwijd, in een verhouding 2:1 (MEDI4736 tot placebo) voor 1 van 2
armen:
• MEDI4736 (10 mg/kg iedere 2 weken [Q2W] intraveneus [iv] gedurende 12
maanden)
• Placebo (overeenkomstige placebo voor infusie Q2W iv gedurende 12 maanden).

Randomisatie zal worden gestratificeerd op: leeftijd bij randomisatie (<65
versus >=65 jaar), geslacht (man versus vrouw) en rookgeschiedenis (roker versus
niet-roker). Patiënten moeten hun laatste dosis radiotherapie afronden binnen 5
tot 10 dagen voorafgaand aan randomisatie in het onderzoek (de laatste dosis
radiotherapie wordt gedefinieerd als de dag van de laatste behandeling met
bestraling). Voor patiënten die herstellen van toxiciteit in verband met
eerdere behandeling, kan randomisatie tot 14 dagen vanaf het eind van de
chemoradiotherapie worden uitgesteld. Voor de patiënten gerandomiseerd voor de
placebo-arm is geen cross-over naar de MEDI4736-arm toegestaan en eveneens is
voor de patiënten gerandomiseerd voor de MEDI4736-arm geen cross-over naar de
placebo-arm toegestaan.

Tumorbeoordelingen worden uitgevoerd met behulp van gecomputeriseerde
tomografie (CT)/magnetische resonantie beeldvorming (MRI). De baseline
beoordeling moet worden uitgevoerd binnen 28 dagen van randomisatie en binnen 5
tot 10 dagen na het eind van de chemoradiotherapie, en idealiter zo dicht
mogelijk bij de start met het onderzoeksgeneesmiddel. Werkzaamheid voor alle
patiënten zal worden beoordeeld middels objectieve tumorbeoordelingen iedere 8
weken (gerelateerd aan de datum van randomisatie) in de eerste 12 maanden,
daarna elke 12 weken, tot er sprake is van een bevestigde, objectieve
ziekteprogressie zoals gedefinieerd door evaluatiecriteria voor respons bij
vaste tumoren (RECIST) 1.1 (ongeacht de reden om met het
onderzoeksgeneesmiddel/of daaropvolgende therapie te stoppen). Als een
niet-geplande beoordeling wordt uitgevoerd en er geen sprake is van progressie
bij de patiënt, moet alles in het werk gesteld worden om de daaropvolgende
beoordelingen tijdens de geplande bezoeken uit te voeren. Er zal een
geblindeerde onafhankelijke centrale review (BICR - Blinded Independent Central
Review) van een willekeurig aantal scans van ongeveer 250 evalueerbare
patiënten (met zowel progressieve als niet-progressieve ziekte zoals door de
onderzoeker beoordeeld) en sensitiviteitsanalyses worden uitgevoerd.

Na voltooiing of stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel, komen patiënten in
een follow-up periode.

Wanneer voor een patiënt objectieve progressie is vastgesteld en hij met het
onderzoeksgeneesmiddel is gestopt, wordt de patiënt iedere 2 maanden tot aan
overlijden, terugtrekking van toestemming of het einde van het onderzoek
gecontroleerd op overlevingsstatus.

Er volgen 2 analyses van het onderzoek. Het eerste afkappunt van
analysegegevens is bij 35,5 maanden wanneer er naar verwachting 491 gevallen
van PFS (70% maturiteit) zullen zijn voorgevallen. Het tweede afkappunt van
analysegegevens is bij 62 maanden wanneer er naar verwachting 491 gevallen van
OS (70% maturiteit) zullen zijn voorgevallen.

Als het onderzoek statistisch significant is voor de medeaanwezigheid van de
medeaanvrager eindpunten van PFS en/of OS op een van de geplande tussentijdse
analyses, dan is dat de uiteindelijke analyse voor dat eindpunt overwogen.
Verdere analyses voor dat specifieke eindpunt kan zich voordoen op basis van de
behoefte aan een follow-up op lange termijn met meer volwassen gegevens.
Bij de afronding van amendement 07 was aan de eindpunten van de studie voldaan
en waren de geplande analyse deel van de studie en was afgesloten. De studie
zal worden voortgezet totdat alle analyses voor de lange termijn PFS / OS
voordeel volledig zijn en de patiënten die ongeveer 5 jaar in OS en PFS
follow-up hebben gezeten zullen worden beschouwd als patiënten die de studie
hebben voltooid. Aanvullende details over de follow-up op lange termijn,
inclusief het verzamelen van gegevens voor patiënten die een follow-up of een
herbehandeling ondergaan, worden verstrekt in het hoofdstuk over de follow-up
op lange termijn (9.5) van het protocol.

Patiënten opgenomen in het onderzoek voor de MEDI4736-arm krijgen MEDI4736 10 mg/kg via een 60-minuten durend iv-infuus om de andere week, ± 3 dagen gedurende 12 maanden. Patiënten opgenomen in het onderzoek voor de placebo-arm krijgen een vergelijkend placebo via een 60-minuten durend iv-infuus om de andere week, ± 3 dagen gedurende 12 maanden.

Chemoradiotherapie induceert vaak initiële tumorkrimp, gevolgd door eventuele
ziekteprogressie (PD) wanneer de tumoren een mechanisme vinden om de door de
chemoradiotherapie geïnduceerde groeiremming te omzeilen. Het uitlokken of
versterken van een antigene antitumorrespons met chemoradiotherapie en het
combineren of opvolgen van deze behandeling met een anti-PD-L1-therapie die het
immunosuppressieve signaal blokkeert om een continue immuunrespons te behouden,
kan theoretisch gezien leiden tot een verbeterde antitumoractiviteit door de
lokale controle te verbeteren en systemische verspreiding te verminderen.

Middelen die berusten op het tegenwerken van een remmend pad, moduleren een
bestaand antigeen-specifiek T-cel-receptorsignaal en hebben een beperkt
potentieel voor het bewerkstelligen van een systemische, niet-specifieke
activatie van T-cellen. MEDI4736 werkt een remmende receptor (PD-L1) tegen, en
als zodanig wordt, in afwezigheid van een antilichaam-specifiek T-cel
receptorsignaal, niet verwacht dat het afremmen van de werking van PD-L1 een
respons uitlokt. MEDI4736 heeft bij geen enkele donor en bij geen enkele van de
geteste concentraties geleid tot afgifte van cytokine. De ervaring met MEDI4736
is beperkt, maar voor de 20 patiënten die tot op vandaag zijn behandeld en voor
wie veiligheidsgegevens beschikbaar zijn (in de dosisescalatiefase van het
onderzoek met toediening elke 2 weken) werd nog geen DLT (Dose Limiting
Toxicity - dosisbeperkende toxiciteit) gemeld. De meerderheid van de
bijwerkingen (bij 15 van de 20 patiënten) waren van CTCAE graad 1 of 2. Er
waren geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger. Zes
patiënten hadden in totaal 11 behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen.
Er zijn vier patiënten overleden als gevolg van bijwerkingen, maar geen van
deze gebeurtenissen werd door de rapporterende onderzoeker beschouwd als
gerelateerd aan de behandeling met MEDI4736.

Het potentieel voor klinisch voordeel dat in verband wordt gebracht met het
remmen van het PD-1/PD-L1-pad, ondersteund door objectieve reacties die zijn
waargenomen tijdens eerdere onderzoeken bij NSCLC-patiënten, weegt op tegen de
bekende en potentiële risico's op basis van de bijwerkingen gerapporteerd bij
patiënten die zijn behandeld met MEDI4736 en andere PD-1/PD-L1-remmers. De
analyse van de voordelen en risico's valt dus uit ten gunste van het uitvoeren
van het voorgestelde onderzoek.