Indentificatie van moleculaire voorspellers van respons op vedolizumab (Entyvio®) bij de ziekte van Crohn met behulp van *Systems Medicine*: BullsEye studie

De ziekte van Crohn is een immuungemedieerde ziekte resulterend in chronische
ontsteking van het maag-darmstelsel in mensen met een genetische aanleg die
blootgesteld worden aan bepaalde omgevingsfactoren. De introductie van
monoklonale antilichamen (ani-TNFs) heeft de behandeling van de ziekte
revolutionair verbeterd. Helaas wordt het succes van deze middelen beperkt door
verlies van respons in een aanzienlijk deel van de patienten. Recent is
vedoliumab, een integrine *4*7 antagonist, geregistreerd voor de behandeling
van inflammatoire darmziekten. Response percentages varieren tussen de 31% voor
patienten met de ziekte van Crohn tot 47% bij colitis ulcerosa. In bio-naieve
patienten (niet eerder behandeldnet anti-TNF) liggen de responspercentages
hoger: 40% na 6 weken en 47% na 10 weken M.a.w.. een aanzienlijk percentage van
de patienten reageert niet op behandeling met vedolizumab.

Er zijn op dit moment geen testen of algoritmes beschikbaar die betrouwbaar
patienten selecteren in wie biologicals remissie zullen induceren en
onderhouden. Hoewel bepaalde parameters zoals een verhoogd CRP, diepe mucosale
ulcera en korte ziekteduur een subgroep van patienten kunnen idenficeren die
baat zullen hebben bij behandeling met anti-TNF, zijn deze criteria in de
praktijk vaak weinig behulpzaam.Voor vedolizumab zijn in het geheel geen
voorspellers van respons beschikbaar. Aangezien vedolizumab deel uit maakt van
de groep van de zogenaamde 'dure geneesmiddelen' is het zeer gewenst testen te
ontwikkelen, die patienten kunnen identificeren bij wie het middel effectief
zal zijn.

Systems Medicine (systeembiologie) gebruikt multipele *OMICS layers"
(transcriptoom, genoom, proteoom, metaboloom and epigenoom van individuele
cellen en integreert deze data m.b.v. geavanceerde computerprogramma's tot een
onderliggend mechanisme die tot ziekte leiden Op deze manier heeft onze groep
o.a. al aangetoond dat veranderde functie van plasmacytoide dendritische cellen
bijdraagt aan de pathogenese van scleroderma en zijn moleculaire markers
geidentificeerd die succesvol kunnen voorspellen welke reumapatienten veilig de
behandeling met anti-TNF kunnen stoppen.

In deze studie willen wij m.b.v. Systems Medicine biomarkers identificeren die
het klinische effect kunnen voor spellen van patienten met de ziekte van Crohn
die behandeld gaan worden met vedolizumab.

Behandeling:
Vedolizumab 300 mg volgens standaard schema

Veiligheidsmaatregelen:
Routine screening voorafgaand aan het starten van vedolizumab:
-Ontlasting op bacteriele pathogenen m.b.v. PCR and clostridium toxin
-X-Thorax, Mantoux, Quantiferon test

Onderzoeksprocedures:

Voorafgaand aan de start van de behandeling met vedolizumab (base line
bepalingen):
Alle patienten ondergaan in het kader van de routine zorg een coloscopie om
ziekteactiviteit te objectiveren. Tijdens deze procedure zullen zes extra
biopten worden afgenomen die opgeslagen worden op -70C. Ontlasting en
bloedmonsters zullen worden afgenomen voor Systems Medicine en twee fecale
monsters zullen ingevroren worden voor microbioom analyse.
Klinische ziekteactiviteit zal bepaald worden ad hand van de HBI, Bloedbeeld,
CRP en fecaal protectine zullen bepaald worden in het kader van de routine
zorg.
Patienten zullen gevraagd drie questionnaires in te vullen: de EuroQOL five
dimensions questionnaire (EQ5D), PRO-3 en the Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire (IBDQ).

Follow up:
Op week 6 en 20 na start behandeling (derde en vijfde gift vedolizumab
respectievelijk) zal uit het infuus 40 mL bloedafgenomen worden voordat de
vedolizumab wordt toegediend.
Op week 20 en 52 na de start van de behandeling zullen zullen opnieuw fecale
monsters gevraagd worden voor Systems Medicine, microbioom en calprotectine. Er
zal bloed afgenomen worden t.b.v. voor routine bepaling van bloedbeeld en CRP.
Patienten zullen gevraagd twee questionnaires in te vullen: de EuroQOL five
dimensions questionnaire (EQ5D) and the Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire (IBDQ). Klinische ziekteactiviteit zal bepaald worden ad hand van
de HBI.
Na 1 jaar of in het geval van een klinische opvlamming zal nogmaals een
coloscopie herhaald worden ter beoordeling van de ziekteactiviteit. Er zullen
opnieuw extra biopten worden afgenomen.
Indien patiënt akkoord gaat, wordt er op week 20 een rectoscopie (alleen
laatste 10 cm darm en zonder roes) uitgevoerd voor extra biopten.

Minimale belasting, aangezien colosopieen en bloedafnames deel uitmaken van de
routine zorg.

Extra belasting :
Invullen van vragenlijsten en thuis afnemen van ontlastingsmonsters
Minimaal risico verbonden aan het afnemen van extra biopten tijdens coloscopie