De DREAMING studie: effectiviteit van laaggedoseerde amitryptiline en mirtazepine voor chronische slapeloosheid: een placebo gecontrolleerd gerandomiseerd onderzoek in de huisartsenpraktijk.

Door de hoge prevalentie, de aanzienlijke gevolgen voor het welzijn van de
patiënt, het verhoogde risico op comorbiditeit en de forse (maatschappelijke)
kosten ervan, is langdurende slapeloosheid een belangrijk gezondheidsprobleem
dat vooral speelt in de huisartsenpraktijk. Hoewel niet-medicamenteuze
behandelingen de eerste behandelkeuze zijn (NHG standaard *Slaapproblemen en
slaapmiddelen), wordt bij de behandeling van langdurende slapeloosheid
veelvuldig van slaapmiddelen als benzodiazepines gebruik gemaakt. Het gebruik
van deze middelen leidt echter
vaak tot gewenning en afhankelijkheid. In de huisartsenprijktijk is er daarom
grote behoefte aan effectieve en veilige alternatieven. Op basis van opgedane
ervaringen met de off-label toegepaste antidepressiva amitriptyline en
mirtazepine in lage dosering zouden deze middelen kunnen worden
aangemerkt als effectieve, veilige en niet-verslavende alternatieven. Hoewel
amitriptyline en mirtazepine in lage dosering in toenemende mate als
slaapmiddel worden voorgeschreven, ontbreekt bewijsvoering middels een RCT voor
deze specifieke indicatie echter nog altijd. Om hierin
te kunnen voorzien is het hieronder te beschrijven pragmatische fase drie
onderzoek opgezet.

het vergelijken van de werkzaamheid van zowel laaggedoseerd amitriptyline
(10-20 mg, *s-avonds) als laaggedoseerd mirtazepine (7,5-15 mg, *s-avonds) op
de subjectieve slaapkwaliteit met het door placebo teweeggebrachte effect als
toevoeging aan de door de huisarts geboden (niet-
medicamenteuze) standaardzorg bij patiënten met langdurende slaapproblemen.
Secundaire doelstellingen zijn onder meer het bepalen van de werkzaamheid op de
lange termijn (12 maanden), het vaststellen van een mogelijke effecten van de
medicatie op de dagelijkse bezigheden
(slaperigheid, beperkingen in het functioneren), het vaststellen of de
medicatie goed wordt verdragen en veilig is en of de medicatie in zijn
algemeenheid voldoet als farmacotherapeutische behandeling van langdurende
slapeloosheid.

het onderzoek is opgezet als een gerandomiseerd dubbelblind,
placebo-gecontroleerd, pragmatisch onderzoek met drie parallelle
behandelgroepen (3x N=52) in de huisartsenpraktijk. Deelnemers worden
gerandomiseerd onder gebruikmaking van willekeurige, opeenvolgende blokken (van
3 deelnemers) die zijn gestratificeerd op basis van het door hen aangegeven
belangrijkste slaapprobleem (regelmatig ontwaken gedurende de nacht versus het
te vroeg wakker worden). Het protocol van dit pragmatisch onderzoek volgt de
huidige off-label behandelpraktijk conform de NHG
standaard waarbij de deelnemers door hun eigen huisarts worden behandeld en
gevolgd en de medicamenteuze behandeling is toegevoegd aan de niet
medicamenteuze behandeling.

een 16 weken durende behandeling met amitriptyline, mirtazepine of placebo, te beginnen met een dagdosis van 10 mg amitriptyline, 7,5 mg mirtazepine of placebo met de mogelijkheid deze na consultatie van de huisarts in (of vanaf) week 3 te verdubbelen, waarbij gedurende de laatste twee weken van de behandelperiode echter weer naar de laagste dosering wordt teruggegaan. Gedurende de behandelperiode en de follow-up periode biedt de huisarts tevens de gebruikelijke zorg als aangegeven in de NHG standaard. Primaire onderzoeksparameter/eindpunt: de primaire onderzoeksuitkomst is de ernst van het slaapprobleem als aangegeven door de patiënt onder gebruikmaking van de slapeloosheids index (>insomnia severity index>). Secundaire uitkomsten zijn onder meer de slaapkwaliteit (indexwaarde) als aangegeven door de patiënt, het effect van de medicatie op de dagelijkse bezigheden, het optreden van verschijnselen als vermoeidheid, angst en depressie, de medicatieveiligheid en verschillende behandelingservaringen (opgetreden bijwerkingen en de ernst daarvan, stakingsverschijnselen [rebound], therapietrouw en patiënttevredenheid). De therapietrouw wordt eveneens beoordeeld aan de hand van een medicatietelling (>pill count>). De beoordeling van de mate waarin zorg wordt genoten is gebaseerd op door de patiënt mbv. vragenlijsten verstrekte gegevens (>self-report>). en gegevens uit het door de huisarts bijgehouden medische dossier vaniedere deelnemer en gegevens uit het door de huisarts bijgehouden medische dossier van iedere deelnemer.

het gebruik van de te onderzoeken slaapmedicatie kan leiden tot voorbijgaande,
milde bijwerkingen zoals bijvoorbeeld slaperigheid en een gevoel van
vermoeidheid. Gezien echter de langjarige klinische ervaring met het gebruik
van amitriptyline en mirtazepine in hogere doseringen als antidepressivum en
van laaggedoseerd amitriptyline bij de bestrijding van zenuwpijn alsook de
uitsluiting van mogelijke risicopatiënten worden de deelnemers aan dit
onderzoek niet blootgesteld aan grote gezondheidsrisico*s. Door deelname aan
het onderzoek kunnen de langdurende slaapproblemen mogelijk effectief worden
aangepakt waardoor de slaapkwaliteit van de deelnemers als beoogd wordt
verbeterd. Ook bij deelnemers die placebo hebben gebruikt kan als gevolg van
het bij andere onderzoeken waargenomen placebo-effect, de slaapkwaliteit
verbeterd zijn. Ter beoordeling van het effect van de onderzoeksbehandeling
krijgen de deelnemers aan het onderzoek vijfmaal een vragenlijst voorgelegd:
voorafgaand aan de behandeling (nulmeting), tijdens de behandelperiode zes en
12 weken na het begin van de behandeling, en gedurende de follow-up 20 en 52
weken na het begin van de behandeling. De deelnemers houden in de week
voorafgaand aan de behandelperiode, in de 12 e week van de
behandelperiode, en na afloop in de 20 e week na de start van de behandeling
gedurende één week *slaapdagboek* bij. Gedurende de behandelperiode bezoeken de
deelnemers hun huisarts tenminste twee keer. Doordat helderheid wordt verschaft
over de effectiviteit en veiligheid van deze veel toegepaste off- label
behandeling dragen zowel een positieve - laaggedoseerd amitriptyline en/of
mirtazepine zijn bij de behandeling van langdurende slapeloosheid effectief en
veilig toepasbaar - als een negatieve onderzoeksuitkomst - het gebruik van
laaggedoseerd amitriptyline en/of mirtazepine bij de behandeling van
langdurende slapeloosheid is niet effectief en/of onveilig - bij aan de
totstandkoming van een op klinisch bewijs gestoelde behandelrichtlijn voor
langdurige slapeloosheid.