Een in meerdere centra uitgevoerd, gerandomiseerd, dubbelgeblindeerd, placebogecontroleerd fase III-onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab bij volwassenen met primair progressieve multiple sclerose.

Primair Progressieve Multiple Sclerose (PPMS) is een zeldzame vorm van Multiple
Sclerose (MS) verantwoordelijk voor 10 tot 15% van alle gevallen van MS. Het is
een neurologische aandoening die invaliditeit tot gevolg heeft, waarvoor geen
genezing bestaat. Op het moment bestaat voor PPMS geen behandeling die
effectief is gebleken en wereldwijd is voor PPMS geen medicatie geregistreerd.
Men gelooft dat B cellen bijdragen aan de ontwikkeling van alle MS subtypes,
waaronder ook PPMS. Het verwijderen van specifieke circulerende B cellen zou op
voordelige wijze ontstekingsprocessen kunnen ontwrichten waaronder ook
potentiële processen die chronische autoimmuniteit stimuleren.
Ocrelizumab vermindert specifiek CD20+ B cellen. Hierdoor is het een zeer
aantrekkelijk middel om binnen klinische studies de therapeutische waarde bij
PPMS patienten te onderzoeken.

Primair:
Het onderzoeken van de doeltreffendheid van ocrelizumab vergeleken met placebo
bij patiënten met primair progressieve multiple sclerose, gemeten aan de hand
van de tijd tot de start van bevestiging van invaliditeitsprogressie over de
behandelingsperiode, gedefinieerd als een stijging op de EDSS die minstens 12
weken aanhoudt, gebaseerd op regelmatig geplande bezoeken.

Secundair:
Het evalueren van de doeltreffendheid van ocrelizumab vergeleken met placebo,
aan de hand van het volgende:
• Tijd tot start van bevestiging van invaliditeitsprogressie over de
behandelingsperiode, gedefinieerd als een stijging op de EDSS die minstens 24
weken aanhoudt
• Wijziging *25-foot timed walk* (getimede 25-foot wandeltest) vanaf de
baseline tot week 120
• Wijziging in het totale volume van T2-laesies op MRI-scans van de hersenen
vanaf baseline tot week 120
• Het percentage van verandering in het totale hersen volume, aangetoond met
een MRI van de hersenen van week 24 tot week 120.
• De verandering in de SF36 *Health Survey* versie 2 (SF 36v2) *Physical
Component Summary* (PCS) score vanaf de baseline tot week 120.
• Het evalueren van de veiligheid en tolerantie van ocrelizumab 300 mg x 2
(over 24-weeks behandel perioden) bij patiënten met primair progressieve
multiple sclerose vergeleken met de placebo

Exploratieve doelstellingen:
• Het aandeel van de patiënten met een bevestigd 12-weken
invaliditeitsprogressie in week 120
• De wijziging in EDSS score (gemeten in gemiddelde wijziging en gebied onder
de curve (AUC)) vanaf baseline tot week 48, 96 en 120.
• De wijziging in de scores op de Multiple Sclerosis Functional Composite Scale
(MSFCS) vanaf baseline tot week 48, 96 en 120.
• De tijd tot bevestigd invaliditeitsprogressie over de over de
behandelingsperiode, gedefinieerd als een stijging op de EDSS die minstens 12
weken aanhoudt of een 20 procent stijging in wandeltijd op de timed 25 foot
walk die tenminste 12 weken aanhoudt of een 20 procent stijging in de tijd voor
de 9-hole peg test die tenminste 12 weken aanhoudt.
• De tijd tot aanhoudende stijging van 20 procent in timed 25 foot walk en
9-hole peg test
• Het aandeel patiënten met een 20 procent stijging in timed 25 foot walk tijd
• Het aandeel patiënten met een 20 procent stijging in 9-hole peg test tijd
• De wijziging in *Paced Auditory Serial Addition*

Open Label Extensie Fase:
• De veiligheid van de behandeling ocrelizumab evalueren
• Lange termijn klinische effecten en MRI parameters van de behandeling met
ocrelizumab evalueren


Voor exploratieve doelstellingen met betrekking tot beeldvorming (Imaging),
patiënt gerapporteerde scores (vragenlijsten) en biomarkers, zie het studie
protocol

Multicentrum, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met
parallelle groepen.

In totaal worden 630 primair progressieve MS-patiënten ingeschreven en toegewezen (in een 2:1 randomisatie) aan ofwel een groep met ocrelizumab ofwel een groep met placebo, gestratificeerd naar leeftijd en regio. Ocrelizumab zal worden toegediend als dubbele i.v. infusies van 300 mg x 2 (op dag 1 en 15) voor de eerste behandelingscyclus gevolgd door enkele i.v. infusies van 600 mg om de 24 weken. Patiënten die naar placebogroep worden gerandomiseerd, ontvangen placebo van ocrelizumab.

- Risico van infusiereactie met ocrelizumab:koorts, (koude) rillingen,
spierpijn, hoofdpijn, huiduitslag, vermoeidheid, misselijkheid, overgeven,
abnormaal lage bloeddruk, griepachtige symptomen, ademhalingsproblemen of
kortademigheid.
- Infectierisico met ocrelizumab:Symtomen zijn bijv. koorts, koude rillingen,
keelpijn, slijm ophoesten, pijn in de lendenen/nierstreek, pijn bij of na het
plassen, gevoel van zwakte, draaierigheid of niet goed voelen
- Andere risico's met ocrelizumab:eer is een kleine kans dat het afweersysteem
antilichamen tegen het geneesmiddel aanmaakt. Als het lichaam deze speciale
antilichamen gaat aanmaken, kunnen deze bijwerkingen veroorzaken (bijv.
huiduidslag), het vermogen van het lichaam om op ocrelizumab te reageren
aantasten, de werkzaamheid van ocrelizumab tegengaan en de kans op
infusiereacties vergroten. Ze kunnen ook een negatieve invloed hebben op het
vermogen van het lichaam om op andere geneesmiddelen van een vergelijkbaar type
te reageren.
- Verergering van MS: Doordat dit onderzoek een lange behandelperiode heeft, is
het te voorzien dat bij enkele PPMS-patiënten die met placebo of ocrelizumab
worden behandeld de symptomen verergeren, waardoor invaliditeit zou kunnen
optreden.
- Magnetic Resonance Imaging: Het contrastmiddel gebruikt bij MRI kan tijdelijk
misselijkheid of hoofdpijn veroorzaken. Ook jeuk, huiduitslag of een daling van
de bloeddruk zijn mogelijk.
- Bloedafname: De risico*s van bloedafname uit een ader bestaan onder andere
uit ongemak op de prikplaats, mogelijke bloeduitstortingen en zwellingen rond
de prikplaats, een infectie (zelden), en (soms) het gevoel een flauwte te
krijgen.
- Lumbaalpunctie (ruggenprik): Deze procedure kan onaangenaam zijn en een
bloeduitstorting, stijfheid en, in zeldzame gevallen, infectie tot gevolg
hebben. Patienten kunnen hoofdpijn krijgen en ook bestaat er een kleine kans op
bloeding, infectie of zenuwbeschadiging.