Behandeling van epilepsie bij gliomen (STING): Vergelijken van een behandelingstrategie met levetiracetam versus een behandeling met valproïnezuur in patiënten met een glioom met een eerste epileptische aanval

Gliomen zijn de meest voorkomende kwaadaardige primaire hersentumoren, met een
jaarlijkse incidentie van 6 gevallen per 100.000 personen. Ondanks het feit dat
gliomen een relatief zeldzame maligniteit zijn, resulteren ze in een
onevenredig deel van kankermorbiditeit en -mortaliteit. Tot op heden leidt
multimodale behandeling met chirurgie, chemotherapie en radiotherapie niet tot
genezing, hoewel verlenging van (progressievrije) overleving kan worden
bereikt. De mediane overleving varieert van 15 maanden tot 15 jaar, afhankelijk
van de tumorhistologie en moleculaire parameters.

Epileptische aanvallen zijn een veel voorkomend symptoom bij patiënten met
gliomen. De kans op een epileptische aanval is afhankelijk van het type tumor,
de tumorlocatie en de nabijheid van de corticale grijze stof. Over het algemeen
is epileptogeniciteit van de tumor omgekeerd evenredig aan de groeisnelheid.
Met andere woorden, laaggradige gliomen (LGG) zijn meer epileptogeen dan
sneller groeiende tumoren zoals een glioblastoom (GBM). Ongeveer 70-90% van
alle patiënten met een LGG hebben epilepsie vergeleken met 30-60% van de
patiënten met een hooggradig glioom (HGG).

Eerdere studies hebben aangetoond dat een vermindering van het aantal aanvallen
geassocieerd is met een lagere morbiditeit en een betere kwaliteit van leven.
Daarom is het bereiken van langdurige controle van de epileptische aanvallen
een van de belangrijkste doelen in de behandeling van epilepsie bij patiënten
met een hersenentumor. Zowel anti-epileptica als antitumor behandeling kunnen
leiden tot een controle van de epileptische aanvallen. Niettemin, de
behandeling met anti-epileptica kan ook bijwerkingen veroorzaken, die een
negatieve invloed op het neurocognitief functioneren en de kwaliteit van leven
van de patiënten kan hebben. Bovendien kunnen enzym-inducerende anti-epileptica
interacties hebben met chemotherapeutische geneesmiddelen en corticosteroïden,
wat leidt tot extra bijwerkingen. Verder zal in de loop der tijd meer dan een
derde van de patiënten ongevoelig worden voor behandeling met anti-epileptica.

Huidige richtlijnen geven aan dat patiënten met hersentumor-gerelateerde
epilepsie die tenminste één epileptische aanval hebben ervaren, een behandeling
met anti-epileptica moeten krijgen totdat de hersentumor onder controle is. Als
aanvalsvrijheid wordt bereikt, dan kunnen de anti-epileptica worden afgebouwd.
Indien de patiënt weer aanvallen krijgen, dient de behandeling met
anti-epileptica (herstart te worden en) voortgezet te worden gedurende het hele
ziektetraject. De keuze van het anti-epilepticum wordt bepaald door
verschillende factoren, zoals verdraagbaarheid, bijwerkingen en interacties met
andere middelen, en er wordt geen specifiek anti-epilepticum aanbevolen. Hoewel
er geen studies zijn die het gebruik van een bepaald anti-epilepticum bij
hersentumor patiënten ondersteunen, raadt de Nederlandse Vereniging voor
Neurologie het gebruik van niet-enzyminducerende anti-epileptica aan, zoals
levetiracetam, valproïnezuur of lamotrigine. Een tweede keuze zou gabapentine
of pregabaline zijn. Vanwege het enzyminducerend effect, en dus interactie met
chemotherapeutische geneesmiddelen, wordt behandeling met carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine en toparimate niet aangeraden.

Momenteel hangt de behandeling van patiënten met een glioom vooral af van de
voorkeur van de behandelend arts, omdat er geen goed bewijs uit gerandomiseerde
studies bestaat die het gebruik van een bepaalde anti-epilepticum ondersteunen.
Het effect van de meest gebruikte anti-epileptica, levetiracetam en
valproïnezuur, op uitkomsten zoals aanvalsvrijheid, toxiciteit, kwaliteit van
leven, en ook op de overleving is onderzocht, maar de resultaten spreken elkaar
tegen. Dit kan verklaard worden door kleine onderzoekspopulaties en het
retrospectieve studiedesign van de meeste studies. Daarom is betere informatie
nodig, zodat artsen evidence-based behandelbeslissingen kunnen nemen.

Het doel van deze strategiestudie is om de effectiviteit van behandeling met
levetiracetam of valproïnezuur bij glioompatiënten met een eerste epileptische
aanval te vergelijken. Daarnaast willen we de toxiciteit van deze twee
anti-epileptica meten, alsmede de impact van de epileptische aanvallen op de
kwaliteit van leven, het functioneren en de overleving.

In deze strategiestudie zullen patienten vergeleken worden die behandeld worden
met levetiracetam of valproïnezuur. Glioompatiënten met een eerste epileptische
aanval zullen worden gerandomiseerd voor een behandeling met levetiracetam (arm
A) of valproïnezuur (arm B).
Bij onvoldoende respons op de initiële behandeling (2x500 mg/d) zullen
patiënten overgaan op de volgende behandelstap zoals bechreven in het protocol.
In de stappen 2-4, wordt de dosering van het anti-epilepticum stapsgewijs
verhoogd, terwijl in stap 5 een extra anti-epilepticum zal worden toegevoegd.
De keuze van dit 'add-on' medicijn is gebaseerd op de voorkeur van de
behandelend arts. Indien een patiënt ook faalt op de behandeling zoals
gespecificeerd in stap 5, zal verdere behandeling worden gestart op basis van
de voorkeur van de arts. Een onvoldoende respons is gedefinieerd als toxiciteit
of ineffectiviteit. Toxiciteit wordt gedefinieerd als een score van 2 of hoger
volgens de 'Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE versie 4.0)', en
ineffectiviteit als een epileptische aanval, ondanks de behandeling met
anti-epileptica.

Patiënten zullen behandeld worden met levetiracetam (merknaam 'Keppra') of valproïnezuur (merknaam 'Depakine').

Er zijn geen directe voordelen voor de patiënten die deelnemen aan dit
onderzoek. Niettemin zal hun betrokkenheid bijdragen tot een beter inzicht in
de effectiviteit van de behandeling met levetiracetam of valproïnezuur bij
glioompatiënten met een eerste epileptische aanval. Resultaten van dit
onderzoek zorgen ervoor dat de arts over meer informatie beschikt, die de keuze
voor een bepaald anti-epilepticum kan vergemakkelijken. Vervolgens zal dit
leiden tot een verbetering van de behandeling van epilepsie in deze specifieke
patiëntenpopulatie.

In de huidige dagelijkse klinische praktijk worden patiënten al behandeld met
levetiracetam of valproïnezuur, waardoor er geen extra risico's zijn voor de
patiënten (behalve bekende bijwerkingen die samenhangen met de medicijnen) die
deelnemen aan deze studie. Echter, het zal de deelnemers tijd kost om de
vragenlijsten in te vullen. Omdat de follow-up is niet zo frequent en de
bezoeken zullen worden gekoppeld aan de standaard controles op de
neuro-oncologie polikliniek, zal de belasting van dit onderzoek niet groot
zijn.