R2477-FOP-1623 (0456/0113)

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is een verwoestende, uiterst
zeldzame, autosomaal dominante genetische ziekte waar op dit moment geen
doeltreffende behandeling voor is. De ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in
het ACVR1-gen (ook wel ALK2 genoemd; Shore 2006). Preklinische gegevens die
door Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (Regeneron) zijn verkregen, vormen een
sterke motivering voor het onderzoeken van REGN2477, een antilichaam tegen
activine A, ter behandeling van deze ziekte.

De ziekte FOP wordt gekenmerkt door een begin in de kinderjaren en levenslange
episodische en progressieve heterotope ossificatie (HO) in zachte weefsels, die
kan leiden tot onbeweeglijkheid van gewrichten, skeletmisvorming en ernstige
invaliditeit. Vroege sterfte komt veel voor, vaak tussen het veertigste en
vijftigste levensjaar, voornamelijk als gevolg van cardiorespiratoir falen door
thoraxinsufficiëntiesyndroom. Opvlamming van de ziekte, door patiënten vaak
gemeld als een acuut begin van pijnlijke of niet-pijnlijke zwelling van zachte
weefsels, stijfheid van gewrichten of verlies van beweeglijkheid van
gewrichten, is niet voorspelbaar, is variabel in ernst en duur (van dagen tot
vele maanden) en leidt niet altijd tot HO (Pignolo 2016, Kaplan 2016). Pijn in
verband met FOP-ziekteactiviteit kan ernstig zijn en zelfs refractair zijn voor
opioïde analgetica. Heterotope botvorming en invaliditeit kunnen zich
sluipenderwijs ontwikkelen zonder acute opvlammingssymptomen (Pignolo 2016).
Met botscintigrafie en de gevoeligere en specifiekere 18F-NaF-PET-methode
worden multipele focale HO-laesies gemakkelijk gedetecteerd, waarbij een
abnormaal hoge opname plaatsvindt van naar het bot geleide tracers in
lichaamsgebieden waar patiënten met FOP melding maken van het ondervinden van
opvlammingssymptomen, en in gebieden zonder symptomen (Fang 1986, Herford 2003,
Trikha 2005, Tulchinsky 2007, Eekhoff 2016). Er zijn momenteel geen
doeltreffende behandelingen voor het voorkomen of remmen van HO bij patiënten
met FOP. Pogingen om het heterotope bot bij patiënten met FOP operatief te
verwijderen resulteren in agressievere episoden van HO en worden zelden
ondernomen. Ziekteopvlammingen worden gewoonlijk behandeld met hoge doses
glucocorticoïden of niet-steroïdale ontstekingsremmers; er is echter niet
aangetoond dat deze middelen het verloop van HO beïnvloeden.
Regeneron heeft een muizenmodel voor FOP ontwikkeld waarin de vaakst
voorkomende mutatievariant van ACVR1, ACVR1[R206H], die wordt gezien bij
patiënten met FOP, conditioneel tot expressie wordt gebracht, en de
belangrijkste kenmerken van de ziekte bij de mens opnieuw creëert. Dit
diermodel vertoont heterotope botvorming in zachte weefsels, spontaan of na
weefselbeschadiging, en exacerbatie na chirurgische resectie van botlaesies. In
dit model leidde blokkade van activine A door REGN2477 niet alleen tot
preventie van het begin van HO indien profylactisch voorafgaand aan inductie
van HO gegeven, maar ook tot stopzetting van de progressie van reeds bestaande
HO indien gegeven als behandeling nadat HO was geïnduceerd (Hatsell 2015, zie
de brochure voor de onderzoeker [investigator's brochure, IB]). Uit recente in
vitro-onderzoeken is gebleken dat verschillende mutaties in de receptor ACVR1
zorgden voor BMP-signaaltransductie bij stimulatie met activine A (Hino 2015).
Deze gegevens duiden erop dat REGN2477 mogelijk zorgt voor onderdrukking van HO
bij patiënten met FOP met andere mutaties in ACVR1 dan ACVR1[R206H]. Samen
suggereren deze resultaten dat REGN2477 een gunstige klinische invloed op HO
bij patiënten met FOP kan bieden, ongeacht de onderliggende ACVR1-mutatie.
Preklinische beeldvormingsgegevens ondersteunen het gebruik van zowel
18F-NaF-PET als CT om de progressie en behandeling van de ziekte te volgen.

Momenteel loopt het LUMINA-1-onderzoek, en alle patiënten hebben periode 1
(dubbelblinde, placebogecontroleerde periode) voltooid. De onderzoeksdatabase
voor de analyse van periode 1 werd gesloten (19 nov 2019 voor klinische
resultaten en 13 dec 2019 voor beeldvormingsresultaten). De resultaten van de
primaire werkzaamheids- en veiligheidsanalyse voor periode 1, nadat volwassen
patiënten 7 maandelijkse infusies met REGN2477 of placebo hadden gekregen met
een follow-up van ten minste 28 weken, toonden aan dat REGN2477 de gemiddelde
totale laesieactiviteit (aan de hand van 18F-NaF-PET) ten opzichte van baseline
gedurende 28 weken met ongeveer 25% (LS-gemiddeld verschil) verminderde in
vergelijking met placebo (p=0,0741; zie IB voor bijzonderheden).
Dienovereenkomstig was er een afname van naar schatting 25% (LS-gemiddeld
verschil) in botlaesievolume (zowel nieuwe als bestaande laesies) in
vergelijking met placebo, zoals gemeten met behulp van CT (p=0,373). Deze
resultaten werden voornamelijk aangedreven door duidelijke afnamen van bijna
90% in de incidentie van nieuwe laesies, ongeacht de beeldvormingsmodaliteit
(p<0,01). Het percentage van de patiënten dat 1 of meer nieuwe HO-laesies
ontwikkelde, zoals vastgesteld met behulp van PET, was lager in de
REGN2477-behandelingsgroep (3 van de 20 patiënten [15%]), in vergelijking met
placebo (11 van de 24 patiënten [45,8%]) tot en met week 28 (vooraf
gespecificeerde p=0,050). Evenzo was het percentage van de patiënten dat nieuwe
HO-laesies ontwikkelde, zoals vastgesteld met behulp van CT, opnieuw lager in
de REGN2477-behandelingsgroep (3 van de 20 patiënten [15%]), in vergelijking
met placebo (11 van de 24 patiënten [45,8%]) tot en met week 28 (post-hoc
p=0,050). De identificatie van laesies als 'nieuw' versus 'bestaand' bij
baseline werd gespecificeerd in het beeldvormingscharter. Samengenomen geven
deze resultaten aan dat, hoewel REGN2477 een betrekkelijk bescheiden
behandelingseffect op de afname van bestaande laesies heeft, er een groot
effect was wat betreft het voorkomen van het optreden van nieuwe laesies.

Bovendien werd door de sponsor een analyse uitgevoerd ter vergelijking van
aflezingen met gebruikmaking van lage dosis-CT alleen en PET/CT-aflezingen, van
nieuwe HO-laesies uit het LUMINA-1-onderzoek. Aflezingen met gebruikmaking van
lage dosis-CT alleen (d.w.z. in de afwezigheid van een PET-scan) werden
uitgevoerd door 2 nieuwe, onafhankelijke blinde aflezers en een nieuwe
geblindeerde beoordelaar. De beoordelingen van de aflezers en de beoordelaar
werden in een apart systeem voor elektronische gegevensvastlegging ('electronic
data capture', EDC) ingevoerd. De CT alleen-aflezingen en de
laesiekwantificering werden uitgevoerd volgens dezelfde procedures als
beschreven in het beeldvormingsbeoordelingscharter.

Deze analyse ter vergelijking van de prestaties van PET/CT en lage dosis-CT
alleen toonde aan dat er geen duidelijk verschil werd gedetecteerd in de
prestaties van PET/CT- en CT-aflezingen (p=0,75). Met name herbevestigde de
methodologie van CT alleen-aflezingen de REGN2477-behandelingseffecten op het
aantal of het percentage van de patiënten met nieuwe laesies, het totale aantal
nieuwe laesies en het volume van nieuwe laesies, die werden waargenomen met
behulp van de primaire PET/CT-afleesmethodologie. Achtendertig nieuwe laesies
werden geïdentificeerd aan de hand van de CT alleen-aflezingen en 30 nieuwe
laesies werden geïdentificeerd aan de hand van de PET/CT-aflezingen. Slechts 1
laesie van de 38 nieuwe laesies die waren geïdentificeerd aan de hand van de CT
alleen-aflezingen bevond zich in de REGN2477-groep, en 3 van de 30 nieuwe
laesies die waren geïdentificeerd aan de hand van de PET/CT-aflezingen bevonden
zich in deze groep.

Naast de gegevens die erop duiden dat activine A vooral dient om de biologische
gebeurtenissen op gang te brengen die uiteindelijk resulteren in heterotope
botvorming, werd de incidentie van door de patiënt gemelde opvlammingen ook
verlaagd met 50% (vooraf gespecificeerde p=0,032), terwijl de door de
onderzoeker gemelde bijwerkingen van opvlammingen 10% waren voor REGN2477 en
42% voor placebo (post-hoc p=0,039). Een gunstige trend van verminderde
dagelijkse gemiddelde pijn, zoals gemeten met een numerieke beoordelingsschaal
('numeric rating scale', NRS), werd waargenomen in de REGN2477-groepen, in
vergelijking met placebo.

Deze gegevens hebben geleid tot de definitie van afzonderlijke
onderzoekshypothesen voor de open-label behandelingsperiode (week 28 tot week
56; sectie 3.2) en de toevoeging van eindpunten die overeenkomen met deze
hypothesen ter bevestiging van de werkzaamheid van REGN2477 bij het voorkomen
van de vorming van nieuwe HO en het verminderen van opvlammingen (sectie 4.3).

Verdere bijzonderheden over klinische gegevens van REGN2477 en preklinische
gegevens ter ondersteuning van de klinische ontwikkeling zijn te vinden in de
IB.

Primaire doelstelling:
De primaire veiligheidsdoelstelling van het onderzoek is het beoordelen van de
veiligheid en verdraagbaarheid van REGN2477 bij mannelijke en vrouwelijke
patiënten met fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP).
De primaire werkzaamheidsdoelstelling van het onderzoek is het beoordelen van
het effect van REGN2477 versus placebo op de verandering ten opzichte van
baseline in heterotope ossificatie (HO) bij patiënten met FOP, zoals bepaald
aan de hand van 18F-NaF-opname in HO-laesies door middel van
positronemissietomografie (PET) en aan de hand van het totale volume van
HO-laesies door middel van computertomografie (CT)

Secundaire doelstellingen:
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
- Het vergelijken van het effect van REGN2477 versus placebo op pijn als gevolg
van FOP, zoals gemeten aan de hand van de oppervlakte onder de kromme (area
under the curve, AUC) voor pijn op basis van de dagelijkse scores op de
numerieke waarderingsschaal (numeric rating scale, NRS)
- Het beoordelen van het effect van REGN2477 versus placebo op de verandering
ten opzichte van baseline in HO, zoals bepaald aan de hand van het aantal
nieuwe HO-laesies vastgesteld door middel van 18F-NaF-PET of CT
- Het beoordelen van het effect van REGN2477 versus placebo op de verandering
ten opzichte van baseline in de maximale gestandaardiseerde opname-activiteit
(standardized uptake value maximum, SUVmax) voor 18F-NaF van individuele
actieve HO-locaties door middel van PET
- Het beoordelen van het effect van REGN2477, tussen week 28 en week 56, op het
aantal, de activiteit en het volume van HO-laesies die zijn vastgesteld door
middel van 18F-NaF-PET of CT bij patiënten die in week 28 overschakelen van
placebo op REGN2477, versus dezelfde patiënten tussen baseline en week 28
- Het beoordelen van het effect van REGN2477 versus placebo op de verandering
ten opzichte van baseline in biochemische markers voor botvorming
- Het karakteriseren van de concentratie totaal activine A bij baseline en in
de loop van de tijd na de eerste dosis onderzoeksmiddel
- Het karakteriseren van het profiel van de concentratie uitgezet tegen de tijd
(farmacokinetiek, PK) van REGN2477 bij patiënten met FOP
- Het beoordelen van de immunogeniciteit van REGN2477

Dit is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek met 2 perioden
dat is opgezet ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en
effecten op heterotope botvorming van herhaalde doses van 10 mg/kg REGN2477 om
de 4 weken (q4w) intraveneus (i.v.) toegediend bij volwassen patiënten met FOP.
Wereldwijd kunnen maximaal 40 patiënten met FOP-ziekteactiviteit in meerdere
centra worden ingeschreven om ongeveer 24 of meer patiënten met de klassieke
type I activine A-receptor met een R206H-mutatie (ACVR1[R206H]) en actieve HO
bij baseline te hebben, zoals bepaald met behulp van 18F-NaF-PET/CT.

Dit onderzoek bestaat uit een screenings-/baselineperiode (dag -28 tot dag -1),
2 behandelingsperioden en een follow upbehandelingsperiode. De 3
behandelingsperioden zijn:
- Periode 1: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
behandelingsperiode van 6 maanden
- Periode 2: een open-label REGN2477-behandelingsperiode van 6 maanden
- Periode 3: een follow-upbehandelingsperiode met REGN2477 die wordt voortgezet
tot de patiënten het bezoek in week 76 hebben voltooid en alle gegevens zijn
verzameld en gevalideerd tot en met het tijdstip waarop de patiënt die het
laatst in het onderzoek is gerandomiseerd het bezoek in week 28 voltooit
(periode 1) en de sponsor de resultaten van de primaire analyses van de
veiligheid en werkzaamheid ter beschikking heeft.

Bij patiënten die voldoen aan de criteria van de aanvankelijke
geschiktheidsscreening zullen baselineprocedures worden uitgevoerd.

In verband met de noodtoestand voor de volksgezondheid met betrekking tot de
COVID-19-pandemie, kan het zijn dat de continuïteit van de uitvoering van het
klinische onderzoek en het toezicht daarop vereisen dat er tijdelijke of
alternatieve werkwijzen worden geïmplementeerd. Voorbeelden van alternatieve
werkwijzen zijn onder meer, maar zijn niet beperkt tot, een van de volgende:
telefonisch contact, virtuele bezoeken, telemedicijnbezoeken,
onlinebijeenkomsten, niet-invasieve hulpmiddelen voor controle op afstand,
gebruik van plaatselijke ziekenhuis- of laboratoriumlocaties, en bezoeken aan
huis door vakkundig personeel. Alle tijdelijke werkwijzen die worden gebruikt,
alsook afwijkingen van de geplande onderzoeksprocedures in reactie op COVID-19,
moeten worden gedocumenteerd als zijnde gerelateerd aan COVID-19 en blijven
alleen van kracht voor de duur van de noodtoestand voor de volksgezondheid
en/of totdat de COVID-19-pandemie beheersbaar wordt geacht en niet langer de
uitvoering van onderzoeken op afzonderlijke locaties verstoort.

Tijdens periode 1 worden patiënten gerandomiseerd tussen het krijgen van
REGN2477 in een dosering van 10 mg/kg of een overeenkomende placebo, q4w i.v.
toegediend tot en met week 24, voor in totaal 7 doses. De randomisatie zal
worden gestratificeerd naar geslacht, naar klassieke
ACVR1[R206H]-mutatie/andere ACVR1-mutaties en naar de aanwezigheid/afwezigheid
van actieve HO-laesies bij baseline, zoals bepaald door middel van
18F-NaF-PET/CT. De index-HO-laesie die bij baseline is vastgesteld en nieuwe
HO-laesies zullen worden beoordeeld aan de hand van eindpuntmaten bij
beeldvormend onderzoek waaronder de bepaling van 18F NaF door middel van PET
van het gehele lichaam en een CT-scan met een lage dosis van het gehele lichaam
in week 8 (dag 57 [± 7 dagen]) en week 28 (dag 197 [± 7 dagen]). Er zullen
serummonsters worden afgenomen voor de bepaling van de concentraties REGN2477
en antigeneesmiddelantilichamen (anti-drug antibodies, ADA's).

Om de veiligheid te waarborgen zullen individuele patiënten onder nauwgezet
medisch toezicht staan en zal de veiligheid van iedere dosis onderzoeksmiddel
door de onderzoeker en de medisch toezichthouder van Regeneron worden
beoordeeld alvorens de daaropvolgende herhalingsdosis wordt toegediend. Bij de
veiligheidsbeoordeling die door de onderzoeker en de medisch toezichthouder van
Regeneron wordt uitgevoerd voorafgaand aan infusies met het onderzoeksmiddel
tijdens bezoek 2, 5, 6 en 7 (periode 1) en bezoek 11, 12, 13 en 14 (periode 2)
zal onder andere evaluatie plaatsvinden van resultaten van
laboratorium¬onderzoeken (hematologisch onderzoek, biochemisch bloed¬onderzoek
en urine-onderzoek) die in het kader van deze bezoeken worden verzameld. Bij de
overige onderzoeksbezoeken kan wel een beoordeling plaatsvinden van de
resultaten van hematologisch onderzoek, biochemisch bloed¬onderzoek en
urine-onderzoek die volgens planning bij de betreffende bezoeken zullen worden
uitgevoerd, maar dit is niet vereist voorafgaand aan de infusie met het
onderzoeksmiddel. Het besluit om de resultaten van deze onderzoeken, die worden
verwerkt in het centrale laboratorium voor het onderzoek, niet af te wachten,
dient per geval te worden genomen, als de klinische toestand van de patiënt,
het profiel van ongewenste voorvallen en de beoordeling van vitale functies,
ECG*s en resultaten van eerdere laboratoriumtests uitwijzen dat de patiënt de
volgende dosis onderzoeksmiddel toegediend kan krijgen. Voor de
onderzoeksbezoeken na week 56 (periode 3) zal per geval worden besloten of er
behoefte is aan een veiligheidsbeoordeling door de onderzoeker en de medische
monitor van Regeneron. Daarnaast zal de onafhankelijke toezichtscommissie
(Independent Data Monitoring Committee, IDMC) regelmatig toezicht houden op de
ongeblindeerde veiligheidsgegevens. Indien er een belangrijk probleem met de
verdraagbaarheid wordt geconstateerd of bij zorgen over de veiligheid kan de
dosis worden aangepast of de behandeling met onderzoeksmiddel worden gestaakt.

Alle patiënten die de dubbelblinde behandeling van periode 1 voltooien, krijgen
in periode 2 open-label REGN2477, q4w i.v. toegediend in een dosis van 10 mg/kg
tot en met week 52, voor in totaal 7 doses. Bij patiënten die eerder met de
placebo zijn behandeld zullen de beoordelingen in week 28 (dag 197) worden
beschouwd als baseline vóór het begin van de behandeling, wat betreft de
analyse van de veiligheid en werkzaamheid van deze onderzoeksperiode. Er zullen
serummonsters worden afgenomen voor de bepaling van de concentraties REGN2477
en ADA*s.
De index-HO-laesie die bij baseline is vastgesteld en nieuwe HO-laesies zullen
worden beoordeeld aan de hand van eindpuntmaten bij beeldvormend onderzoek
waaronder de bepaling van 18F-NaF door middel van PET van het gehele lichaam en
een CT-scan met een lage dosis van het gehele lichaam in week 56 (dag 393 [± 7
dagen]), en in week 76 (dag 533 [± 7 dagen]).

In verband met de noodtoestand voor de volksgezondheid met betrekking tot de
COVID-19-pandemie kunnen onderzoekers het beeldvormingsonderzoek van
onderzoeksbezoek 18 (week 56) uitvoeren met gebruikmaking van alleen lage
dosis-CT-scans van het gehele lichaam. Beoordeling van beeldvormingseindpunten
zonder de PET-scan kan worden geïmplementeerd ter matiging van het oponthoud in
het verkrijgen van beelden als gevolg van de ontoegankelijkheid van
PET/CT-beeldvormingscentra en/of het niet beschikbaar zijn van de
18F-NaF-tracer. Bovendien is de timing voor onderzoeksbezoek 18 (week 56)
flexibel, zolang eventuele veranderingen maar worden gedocumenteerd. Deze lage
dosis-CT-scan kan worden uitgevoerd door getraind personeel op de
onderzoekslocatie of op andere klinische locaties met toegang tot een geschikte
CT-scanner, of met gebruikmaking van een mobiele geschikte CT-scanner in een
gezondheidszorgsetting van de plaatselijke gemeenschap dicht bij de patiënt, of
bij een bezoek aan huis, afhankelijk van wat eerder is overeengekomen en van
goedkeuring van de onderzoeker en de medisch directeur van Regeneron.

Beslissingen over aanpassing van de dosis bij individuele patiënten zullen per
geval worden genomen zoals in het protocol beschreven is. Beslissingen over
onderzoeksbrede aanpassing van de dosis zullen door de sponsor worden genomen
op aanbeveling van de IDMC na beoordeling van de IDMC van de op dat moment
beschikbare gegevens betreffende de veiligheid, PK en de volledige gegevens
omtrent activine A (*target engagement*: interactie met het doeleiwit).

Tijdens de follow-upbehandelingsperiode met REGN2477 (periode 3), van week 56
tot het einde van het onderzoek, zullen procedures met betrekking tot de
werkzaamheid en veiligheid worden uitgevoerd, en er zullen serummonsters worden
afgenomen voor de bepaling van de concentraties REGN2477 en ADA*s. Elke patiënt
zal REGN2477 blijven krijgen, op voorwaarde dat er geen veiligheidssignalen
worden vastgesteld tijdens de continue monitoring van het onderzoek door de
onderzoeker, medische monitor en IDMC. Daarnaast zullen alle patiënten
gedurende deze periode anticonceptie moeten gebruiken.

REGN2477 10 mg/kg, q4w i.v. toegediend of REGN2477 overeenkomende placebo, q4w i.v. toegediend

Zie bijlage C van het informatieblad voor patiënten voor een overzicht van de
bijwerkingen en mogelijke risico's van het onderzoek.