De impact van circadiaan ritme op koude-geinduceerde thermogenese in slanke en obese mensen

Recent is ontdekt dat bruin vet (BAT) bijdraagt aan energiegebruik (EE) in
mensen. Dit doet het door het verbranden van vetzuren en glucose tot warmte.
Humaan BAT kan geactiveerd worden door stimulatie van het sympathisch
zenuwstelsel, dit kan dmv kou of sympathicomimetica. Interressant genoeg leidt
kortdurende koudeacclimatie tot een verminderde vetmassa in mensen met obesitas
en een verbeterde insulinegevoeligheid (van 43%) in patienten met type 2
diabetes. Door deze bevindingen is interesse ontstaan in BAT als nieuw
aangrijpingspunt voor het verminderen van obesitas en type 2 diabetes. Uit
recente preklinische studies is gebleken dat bruin vet een circadiaan ritme
heeft. Of dit ook in mensen het geval is is nog onbekend. Wij postuleren dat de
activiteit van bruin vet een circadiaan ritme heeft dat zich aanpast aan
veranderingen in 'circadiaan gedrag', zoals blootstelling aan licht. Wij
postuleren tevens dat het circadiane ritme van bruin vet activiteit de spiegels
van glucose en vetten in het bloed gedurende de dag beïnvloedt.

Primaire doel:
Bepalen of maximale koude-geinduceerde 'non-shivering thermogenese (=
warmteproductie zonder rillen, dus ten gevolge van BAT activiteit) verschilt
tussen ochtend en avond. .

Secundaire doelen:
a. Onderzoeken of koude-geinduceerde veranderen in plasma glucose en vetniveaus
verschillen tussen ochtend en avond.
b. Bepalen of het ritme in koude-geinduceerde non-shivering thermogenese,
glucose en vetstofwisseling verschilt tussen slanke, obese en obese mensen met
prediabetes.

De studie is een single-arm gerandomiseerde interventiestudie waarbij
koudeblootstelling als interventie wordt gebruikt. Voor deelname worden
potentiële proefpersonen gescreend op type 2 diabetes evenals andere chronische
ziekten. Verder wordt een onderscheid gemaakt tussen obese personen die
insulinegevoelig zijn en die prediabetes hebben. Na inclusie wordt van de
proefpersonen gevraagd of zij in de week vóór de studiedagen enkele
vragenlijsten bij willen houden gericht op hun slaap-waak patroon, beweging en
dieet en chronotype.

In de hoofdstudie worden proefpersonen tweemaal blootgesteld aan een
koelprotocol, eenmaal 's ochtends en eenmaal 's avonds en deze metingen zijn
identiek. Hier zit maximaal 72 uur tussen (voor details, zie protocol pagina's
13-14). In de studie worden zowel slanke mannen als vrouwen geïncludeerd en
obese mannen met en zonder prediabetes. Op een studiedag krijgen proefpersonen
eerst een infuusje, een eerste bloedsample en worden iButtons op de huid
geplakt. Daarna wordt een infrarood thermische foto gemaakt. Daarna gaan
proefpersonen tussen 2 matten liggen waar water doorheen stroomt. De eerste 15
min is de watertemperatuur 32°C (= thermoneutraliteit). Vervolgens wordt
energieverbruik in rust (REE) gemeten door middel van een kapmeting. Daarna
wordt een bloedsample afgenomen. Vervolgens begint het persoonlijk
koelprotocol. We blijven tijdens het koelprotocol het energieverbruik meten
middels een kapmeting. Vanaf het moment van koelen wordt iedere 15 min een
bloedsample afgenomen. Het persoonlijk koelprotocol stopt op het moment van
rillen, dan gaat de temperatuur iets omhoog tot rillen stopt en start de
stabiele koelfase. Na 60 min stabiel koelen wordt REE opnieuw gemeten door
middel van kapmeting. Het verschil tussen de koude meting en meting bij
thermoneutraliteit is de koude-geinduceerde thermogenese, een belangrijke
uitkomstmaat van de studie. Hierna wordt het laatste bloedsample afgenomen en
nogmaals een infrarood thermische foto gemaakt.

Zoals bij de onderzoeksopzet beschreven is de interventie een persoonlijk koelprotocol. MIddels dit protocol wordt BAT geactiveerd en non-shivering thermogenese aangezet. Tijdens het koelprotocol wordt de proefpersoon gedurende ongeveer 150 min blootgesteld aan milde kou (ongeveer 14°C). Aangezien het moment van rillen sterk verschilt tussen personen, maken we gebruik van een persoonlijk koelprotocol zodat bij iedereen zoveel mogelijk sprake is van maximale non-shivering thermogenese (en dus maximale BAT acitviteit). De juiste temperatuur wordt subjectief bepaald door te vragen of iemand rilt. Meestal duurt het 30-45 min voordat iemand dit punt bereikt. Daarna start de 'stabiele koelfase' van 120 min. Tijdens deze periode wordt iedere 15 min gevraagd of iemand rilt. Zo ja, dan wordt de temperatuur van de koelmatten met 2-3 graden verhoogd zodat iemand stopt met rillen.

De belasting en risico van deze studie zijn verwaarloosbaar.