Moleculair genetisch onderzoek bij patiënten met een aangeboren hartafwijking:
nieuwe genetische toepassingen

Het wordt steeds duidelijker dat genetische afwijkingen een rol spelen bij een
aanzienlijk aantal cardiale aandoeningen, zoals ritmestoornissen,
cardiomyopathieën en enkele congenitale hartziekten. Door identificatie van
betrokken genen werd inzicht verkregen in de pathofysiologie van de
aandoeningen en de functies van de gemuteerde genen en kon het effect van
(vroege) behandeling op de prognose worden geëvalueerd. In de meerderheid van
de families waarin meerdere personen zijn aangedaan met een aangeboren hart of
vaatafwijking wordt echter geen mutatie gevonden in één van de tot nu toe
bekende genen, wat betekent dat er sprake is van een grote genetische
heterogeniteit. Ook is er bij een aantal aangeboren hartafwijkingen sprake van
een groot aantal patiënten waarbij de hartafwijking geïsoleerd voorkomt, dat
wil zeggen zonder familiaire clustering. De sporadische aard van deze
hartafwijkingen kan wijzen op een meer complex overervingspatroon.
Door middel van dit onderzoek zal getracht worden voor verschillende aangeboren
hartafwijkingen een genetische oorzaak te identificeren. Hierdoor kan inzicht
worden verkregen in de etiologie en erfelijkheid van deze hartaandoeningen.
Deze kennis kan uiteindelijk bijdragen aan betere zorg voor patiënten met een
aangeboren hartafwijking en hun familieleden, op het gebied van counseling,
opsporing en behandeling.

Het doel van de studie is het vinden van genetische afwijkingen als oorzaak van
aangeboren hartafwijkingen. Hierdoor kan inzicht worden verkregen in de
etiologie en erfelijkheid van deze hartaandoeningen.

Voor het onderzoek zal een geselecteerde groep patiënten met een ernstige en
complexe, hartafwijking en hun beide ouders worden benaderd. Bij deze
ouder-kind trios zal genetisch onderzoek worden verricht om de novo-mutaties op
te kunnen sporen die mogelijk verantwoordelijk zijn voor ontstaan van deze
hartafwijkingen. De novo mutaties zijn afwijkingen die spontaan ontstaan zijn
in het erfelijk materiaal in de geslachtscellen van één van de ouders en deze
afwijking wordt doorgegeven aan het kind. Deze afwijking is dan aanwezig in het
aangedane kind en afwezig in beide ouders. Daarnaast zal worden gezocht naar
zeer zeldzame homozygote of compound heterozygote varianten waarbij het
aangedane kind van elke van de ouders een aangedane variant heeft meegekregen.
Ook zal worden onderzocht of er zeldzame varianten zijn die bij meerdere
aangedane personen voorkomen. Bij de proefpersonen zal een bloedafname gedaan
worden waaruit DNA wordt geïsoleerd. Exome of whole genome sequencing
(next-generation sequencing, NGS) zal gebruikt worden om het erfelijk materiaal
te analyseren en de de novo mutaties en zeer zeldzame (homozygote) varianten te
identificeren. Deze varianten zullen daarna gevalideerd worden door middel van
PCR en Sanger sequencing. De gevonden genen zullen aansluitend gescreend
worden in de CONCOR database om de mate van causaliteit te onderzoeken. Indien
er genoeg bewijs is voor de mogelijke causaliteit van de geïdentificeerde genen
zullen deze bestudeerd worden in functioneel en dierexperimenteel onderzoek.

Aan deelname aan het onderzoek zijn voor de proefpersonen geen significante
risico*s verbonden.
Wel is het zo dat met de gebruikte DNA-technieken de mogelijkheid bestaat dat
bevindingen gedaan worden die voor de individuele proefpersoon en/of voor zijn
of haar ouders van belang kunnen zijn. Dit kan gaan om bevindingen die direct
gerelateerd zijn aan de hartaandoening, maar ook om toevalsbevindingen die
niets te maken hebben met de hartafwijking maar wel klinisch relevant zijn.
Indien proefpersonen niet geïnformeerd willen worden over zulke bevindingen,
kunnen zij niet deelnemen aan de studie. Indien een dergelijke toevalsbevinding
gedaan wordt zullen de bevindingen besproken worden binnen een team van
deskundigen die zullen bepalen welke bevinding klinisch relevant is en
teruggekoppeld zal worden aan de proefpersoon. De proefpersonen zullen over de
bevindingen gecounseld worden op de polikliniek klinische genetica.