Primaire OnderzoeksdoelstellingEvaluatie van de farmakokinetiek parameters van de suspensie van temozolomide voor oraal gebruik bij pediatrische patiënten ouder dan 1 jaar oud.1 Secundair Onderzoeksdoelstellingen• Evaluatie van de veiligheid van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
pediatric cancers such as malignant glioma and also relapsed or refractory neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, and Ewing sarcoma
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten:
De PK-parameters die worden onderzocht, zijn de schijnbare klaring (CL/F), het
schijnbare verdelingsvolume (V/F) en de schijnbare absorptiesnelheidsconstante
(Ka) van TMZ. Deze PK-parameters worden gebruikt om er belangrijke schattingen
van de blootstelling uit af te leiden, zoals het oppervlak onder de
TMZ-plasmaconcentratie-tijdcurve tussen 2 toedieningen (AUC0-t), zo mogelijk de
maximale TMZ-plasmaconcentratie (Cmax) voor elke in het onderzoek opgenomen
patiënt en de TMZ-eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) en de totale AUC0-*.
Populatiefarmacokinetische parameters worden geschat op grond van een
populatiefarmacokinetische analyse die wordt uitgevoerd met het
NONMEM-programma (7.4). Met betrekking tot de PK-parameters wordt er gebruik
gemaakt van individuele Bayesiaanse schattingen om de individuele AUC24, Cmax
en t1/2 te berekenen.
Op dag 1, worden er in totaal 6 bloedmonsters van 1 ml* afgenomen per patiënt.
Deze monsters worden voor toediening, en 0,10-0,20 uur (6-12 min), 0,33-0,66
uur (20-40 min), 0,75-1,5 uur (45-90 min), 2,0-3,0 uur en 6,0-8,0 uur na
toediening van de dosis in vooraf gekoelde, K2-EDTA buisjes afgenomen. De
toegediende dosis en het exacte afnametijdstip van elk monster worden
vastgelegd. Mocht een patiënt nooit met TMZ behandeld wordt, dan is het
voorbehandelingsmonster niet nodig.
*voor 2 x 100 µl plasma moet er een monster van minimaal 750 µl bloed worden
afgenomen
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire uitkomstmaten:
• Aanvaardbaarheid
De aanvaardbaarheid van de suspensie van temozolomide voor oraal gebruik wordt
met een gestandaardiseerd beoordelingsinstrument gemeten: CAST - ClinSearch
Acceptability Score Test®. Met dit instrument worden 9 observeerbare bepalende
factoren van de aanvaardbaarheid van een geneesmiddel gemeten.
Er wordt een papieren dagboek ingevuld ter beoordeling van de
smakelijkheid/aanvaardbaarheid van de suspensie van temozolomide voor oraal
gebruik.
• Veiligheid
Veiligheidsvoorvallen die door de verzorger in het patiëntendagboek zijn
vastgelegd, worden door de hoofdonderzoeker op maandbasis controle gebracht
voordat de gegevens in het CRF worden opgenomen.
Follow-up van de veiligheid: 21 of 28 dagen (of tot de volgende cyclus met
temozolomide), inclusief in hoeverre buccale toediening wordt verdragen (op dag
5 en tot dag 21 of 28). Voor de verzameling van deze gegevens wordt er gebruik
gemaakt van een patiëntendagboek.
Na afloop wordt de patiënten voorgesteld om Kimozo te ontvangen als een
'compassionate use'-behandeling gedurende 5 extra behandelcycli. Tijdens deze
'compassionate use'-periode worden er gegevens over veiligheid verzameld.
• Activiteit
De klinische activiteit van de suspensie van temozolomide voor oraal gebruik
tijdens de 'compassionate use'-periode zal worden beschreven op basis van de
standaardfollow-uponderzoeken en -testen (d.w.z. complete of partiële respons,
ziekteprogressie, stabiele ziekte)
Achtergrond van het onderzoek
Temozolomide (TMZ) kreeg in 1999 de vergunning voor het in de Europees handel
brengen.
Bij volwassenen wordt TMZ gebruikt voor de behandeling van nieuw
gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met radiotherapie en
vervolgens als monotherapie. Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van
recidiverend (poststandaardtherapie) maligne glioom, zoals multiform
glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, zowel bij volwassenen als bij
pediatrische patiënten ouder dan drie jaar. Bij pediatrische patiënten wordt
het ook off-label gebruikt voor de behandeling van tumoren zoals
rabdomyosarcoom, medulloblastoom, sarcoom, Ewing-sarcoom en recidiverend of
refractair neuroblastoom (NB).
De efficiëntie en veiligheid van het medicijn in NB zijn aangetoond in meerdere
gepubliceerde klinische onderzoeken. Tegenwoordig wordt het beschouwd als de
standard medicatie in veel klinische onderzoeken in Europa en de VS.
TMZ is een pro-drug. Bij fysiologische pH hydrolyseert het spontaan tot
3-methyl-(triazen-1- yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC), dat spontaan
fragmenteert in 4-amino-5-imidazole carboxamide (AIC) en methyldiazonium.
Methyldiazonium is het alkyleringsmiddel dat methylgroepen overbrengen naar
DNA-nucleotiden, waardoor een cytotoxisch effect ontstaat op snel
prolifererende cellen.
De meest gebruikte pediatrische regimes van TMZ zijn:
• Als monotherapie: 150 mg / m² / dag gedurende 5 dagen, met dosisverhoging tot
200 mg / m² / dag bij afwezigheid van significante myelosuppressie, elke 28
dagen.
• In combinatie met topotecan: 150 mg / m² / dag gedurende 5 dagen, elke 28
dagen.
• In combinatie met irinotecan: 100 mg / m² / dag gedurende 5 dagen, elke 21
dagen.
ORPHELIA Pharma ontwikkelt Kimozo, een nieuwe formulering van temozolomide
(TMZ), bedoeld voor gebruik bij kinderen vanaf de één jaar.
Doel van het onderzoek
Primaire Onderzoeksdoelstelling
Evaluatie van de farmakokinetiek parameters van de suspensie van temozolomide
voor oraal gebruik bij pediatrische patiënten ouder dan 1 jaar oud.
1 Secundair Onderzoeksdoelstellingen
• Evaluatie van de veiligheid van de suspensie van temozolomide voor oraal
gebruik;
• Evaluatie van de aanvaardbaarheid van de suspensie van temozolomide voor
oraal gebruik;
• Beschrijving van de activiteit van de suspensie van temozolomide voor oraal
gebruik (complete of partiële respons, ziekteprogressie) gedurende een
behandelperiode van 6 maanden op basis van de standaard follow-uponderzoeken en
-testen die voor elke indicatie worden aanbevolen. "
Onderzoeksopzet
Niet-gerandomiseerd, internationaal, multicenter, open-label, eenarmig
onderzoek
Onderzoeksproduct en/of interventie
Op dag 1, worden er in totaal 6 bloedmonsters van 1 ml afgenomen per patiënt. Deze monsters worden voor toediening, en 0,10-0,20 uur (6-12 min), 0,33-0,66 uur (20-40 min), 0,75-1,5 uur (45-90 min), 2,0-3,0 uur en 6,0-8,0 uur na toediening van de dosis in vooraf gekoelde, K2-EDTA buisjes afgenomen.
Inschatting van belasting en risico
Risico's en voordelen worden beschreven in paragraaf E 9 van het ARB-formulier.
Algemeen / deelnemers
Boulevard Saint-Michel 85
Paris 75005
FR
Wetenschappers
Boulevard Saint-Michel 85
Paris 75005
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Pediatrische patiënten die reeds een commercieel beschikbare behandeling met
temozolomide ondergaan of naïeve pediatrische patiënten die een behandeling met
temozolomide nodig hebben volgens de beslissing van de onderzoeker (alle
indicaties met een 5 dagen durende behandeling per cyclus van 21 of 28 dagen).
De indicaties omvatten de indicaties die beschreven staan in de Temodal SmPC
(d.w.z. maligne glioom zoals glioblastoom en anaplastisch astrocytoom). Voor
patiënten zonder therapeutische alternatieven mag het IMP worden gebruikt in
off-label indicaties overeenkomstig de huidige behandelprotocollen die worden
aanbevolen door Europese en internationale medische verenigingen (zoals SIOPEN,
EPSSG, COG, Europese ITCC, SIOP, ...). Dergelijke indicaties omvatten, maar
zijn niet beperkt tot, primair neuroblastoom, medulloblastoom en ook
rhabdomyosarcoom of Ewing-sarcoom.
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten met een leeftijd van 1 jaar en ouder en
jonger dan 18 jaar
• Patiënten die de geïnformeerde toestemming hebben ondertekend of voor wie
beide ouders of de wettelijk voogd (afhankelijk van de lokale wetgeving), de
geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
• Patiënten die over een ziektekostenverzekering beschikken
• Levensverwachting >= 3 maanden
• Adequate hematologische functie:
o Hemoglobine >= 80 g/L (transfusie-ondersteuning toegestaan)
o Aantal neutrofielen >= 1.0 x 109 cellen/L
o Aantal bloedplaatjes >= 100 x 109 cellen/L (zonder transfusie-ondersteuning)
o Ingeval van betrokkenheid van beenmerg: neutrofielen >= 0,5 x 109 cellen/L en
bloedplaatjes >= 75 x 109 cellen/L
• Adequate nierfunctie:
o Creatinineklaring >= 60 mL/min. 1,73m² volgens de Schwartz-formule of in zijn
gewijzigde vorm
• Adequate leverfunctie:
o Bilirubine <=1,5 x ULN
o AST en ALT <= 2,5 x ULN (AST, ALT 5xULN ingeval van levermetastasen)
• Lansky-score >= 70%
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Patiënten die binnen twee weken voorafgaand aan de toediening van Kimozo met
natriumvalproaat worden behandeld of patiënten die op de eerste dag van
Kimozo-toediening worden toegediend met natriumvalproaat omdat dit de klaring
van temozolomide vertraagt.
• Patiënten bij wie Kimozo via een (neus)maagsonde zou moeten worden toegediend
gedurende de eerste behandelcyclus.
• Patiënten die reeds deelnemen aan onderzoeken naar temozolomide of andere
nieuwe geneesmiddelen voor onderzoek.
• Een postmenarche vrouwelijke patiënt met een positieve zwangerschapstest via
bloed of urine op moment van inclusie
• Bekende contra-indicatie of overgevoeligheid voor temozolomide of een andere
chemisch gerelateerde substantie.
• Personen die wonen in een instelling op bevel van een rechtbank of een
administratieve beschikking.
• Patiënten geïnfecteerd met een SARS-CoV-2-variant
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-003733-38-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04610736 |
| CCMO | NL75513.041.21 |