Een fase 2a open-label, niet-vergelijkende, eenmalige dosisescalatiestudie om de dynamiek van de virale klaring, de farmacokinetiek en de verdraagbaarheid van ensovibep te evalueren bij patiënten met symptomatische COVID-19-ziekte

Ensovibep (MP0420) is een multi-DARPin®-molecuul dat is ontworpen om specifiek
te binden aan de receptorbindende domeinen van SARS-CoV-2
coronavirus-spike-eiwit en zo de binding van het virus aan de receptoren te
blokkeren die door het virus worden gebruikt om binnen te komen en menselijke
cellen infecteren. Op basis van preklinisch bewijs wordt verwacht dat ensovibep
een potente anti-SARS-CoV-2-werkzaamheid en een aantrekkelijk
veiligheidsprofiel heeft. De eerste beoordeling van de veiligheid en
farmacokinetiek van ensovibep (toegediend als infusie van 60 minuten) wordt
uitgevoerd in studie MP0420-CP101, een dosisverhogingsstudie bij gezonde
vrijwilligers, waarin doses van 3, 9 en 20 mg/kg worden onderzocht.

De huidige studie zal de dynamiek van virale klaring, PK en het
verdraagbaarheidsprofiel van twee vlakke doses (225 en 600 mg, ongeveer
overeenkomend met 3 mg/kg en 8 mg/kg bij een patiënt van 75 kg) van ensovibep
beoordelen bij patiënten met symptomatische milde COVID-19-ziekte in een goed
gecontroleerde omgeving. Virale culturen en kwantitatieve PCR (qPCR) zullen
worden beoordeeld om de aanwezigheid van besmettelijk virus te bepalen versus
het tijdsverloop van de afname van de virale belasting zoals gemeten met qPCR.
Dit zal helpen om de interpretatie van qPCR in volgende studies bij patiënten
te begeleiden. Bovendien zal deze fase 2a-studie dezelfde virologische en
klinische uitkomstparameters beoordelen als voorzien voor grote studies in een
vergelijkbare ambulante populatie. Door een open-label ontwerp zal het een snel
bewustzijn mogelijk maken van eventuele behoeften voor het aanpassen van deze
beoordelingen (viraal en klinisch, inclusief vragenlijsten over symptomen),
indien van toepassing voor toekomstige patiëntenstudies.

Primair
* Het karakteriseren van de dynamiek van virale klaring (inclusief virale
culturen, qPCR) na toediening van ensovibep
* De farmacokinetiek van serum van twee enkelvoudige i.v. doseringen van
ensovibep bij patiënten met symptomatische COVID-19-ziekte evalueren


Secundair
* De ontwikkeling van klinische symptomen van COVID-19 na toediening van
ensovibep observeren
* De tolerantie van twee enkele i.v. vlakke dosisniveaus van ensovibep bij
patiënten met symptomatische COVID-19-ziekte evalueren

Dit is een open-label, niet-vergelijkende fase 2a-studie, die 2 cohorten met
een enkele dosis zal omvatten

Cohort 1: Ensovibep 225 mg Cohort 2: Ensovibep 600 mg

Ensovibep is een eiwit dat is ontworpen om met hoge affiniteit te binden aan de
RBD van SARS-CoV-2 coronavirus-spike-eiwit. Het bindt ook menselijk
serumalbumine om de halfwaardetijd van de verbinding in vivo te verlengen.
Ensovibep zal naar verwachting voordelen bieden aan patiënten met aanhoudende
actieve virusreplicatie, aan patiënten die (nog) niet hun eigen specifieke
immunologische respons hebben geactiveerd en bij wie naar verwachting de duur
en/of ernst van de ziekte zal worden verminderd door een antiviraal middel.
Bovendien heeft ensovibep de potentie om profylaxe te bieden voor personen met
een risico op infectie. Ensovibep heeft geen bekende toxiciteit en er wordt
geen kruisreactieve binding aan enig menselijk eiwit verwacht. Tot 9 mg/kg werd
het goed verdragen in een FIH-studie bij gezonde vrijwilligers, en een hoger
dosisniveau (20 mg/kg) zal in februari 2021 worden geëvalueerd.

Toediening van ensovibep kan tot infusiegerelateerde reacties (IRR's) leiden,
maar deze zijn beheersbaar in de klinische setting. Bovendien, aangezien het
verwante doelwit van ensovibep geen gelijkwaardige menselijke expressie heeft
en gericht is op het virale spike-eiwit, worden IRR's als onwaarschijnlijk
beschouwd. Alle toedieningen van studiegeneesmiddelen zullen in de kliniek
plaatsvinden onder medisch toezicht. De patiënten die een
onderzoeksgeneesmiddel krijgen, blijven ten minste 2 uur na toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel in de kliniek. De patiënten zullen dus nauwlettend
worden gevolgd op eventuele bijwerkingen. Zorgvuldige observatie en medisch
toezicht zullen enig risico in deze studie minimaliseren.

Theoretische bezorgdheid is ook geuit over het potentieel voor
antilichaamafhankelijke versterking (ADE) door DARPin®-moleculen. ADE treedt op
wanneer virusspecifieke antilichamen het binnendringen van virussen in de
immuuncellen van de gastheer (monocyten, macrofagen, granulocyten)
vergemakkelijken die Fc-receptoren tot expressie brengen. De hypothese is dat
een verbeterde virusreplicatie binnen deze doelwitcellen de ziekte zou kunnen
verergeren. Er is geen bewijs voor dit effect van ensovibep bij
SARS-CoV-2-infectie. Sub-neutraliserende (of niet-neutraliserende antilichamen)
zijn betrokken bij ADE. ADE wordt over het algemeen gezien in combinatie met
vaccins, maar door het blokkeren van de belangrijkste antigene domeinen zouden
DARPin®-moleculen theoretisch subneutraliserende domeinen kunnen blootleggen en
tot ADE leiden. Dit risico is theoretisch, en het versterken van de ziekte door
antilichamen is niet waargenomen bij andere DARPin®-moleculen. Het risico op
ADE wordt verminderd door de meervoudige binding van het DARPin®-molecuul aan
verschillende epitopen op het spike-eiwit, waardoor de herkenning van het
molecuul door het immuunsysteem wordt belemmerd. Het is hoogst onwaarschijnlijk
dat deze studie bewijs zal opleveren om dit theoretische probleem aan te
pakken, vanwege de omvang en de waarschijnlijk lage incidentie van ADE.
Patiënten zullen zorgvuldig worden gevolgd op de ontwikkeling van bijwerkingen
die kunnen worden veroorzaakt door ADE, en het vooruitzicht van ADE zal in het
klinische ontwikkelprogramma worden onderzocht.