Een fase 1-onderzoek om de absorptie, het metabolisme en de uitscheiding van 14C-PTC299 te onderzoeken na meerdere orale toedieningen bij gezonde vrijwilligers

PTC299 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van acute leukemie en COVID­19. Acute leukemie is een vorm van bloedkanker die
in korte tijd kan ontstaan en levensbedreigend is wanneer deze niet behandeld
wordt. PTC299 remt de groei van cellen die zich snel delen (waaronder
kankercellen) door de remming van een enzym genaamd dihydroorotaat
dehydrogenase (DHODH). DHODH speelt ook een rol in de vermeerdering van
virussen en de groei van immuun cellen. Bij ernstige gevallen van COVID-19 is
een verband gezien met een overdreven reactie van het immuunsysteem. Het
blokkeren van zowel de vermeerdering van het virus en de overdreven reactie van
het immuunsysteem kan helpen bij de behandeling van patiënten met COVID-19.

In dit onderzoek onderzoeken wij hoe snel en in hoeverre PTC299 in het lichaam
wordt opgenomen, getransporteerd, afgebroken (gemetaboliseerd) en
uitgescheiden. PTC299 wordt radioactief gemerkt met koolstof-14 (14C). Hierdoor
is het mogelijk om PTC299 te volgen in bloed, urine, en ontlasting.

Ook onderzoeken wij hoe veilig het nieuwe middel PTC299 is en hoe goed het
wordt verdragen als gezonde mensen dit gebruiken.

PTC299 is in ontwikkeling en is nog niet beschikbaar op de markt, maar het is
al eerder door mensen gebruikt. Ook is het uitgebreid in het laboratorium
getest en op dieren.

Voor het onderzoek is het nodig dat vrijwilliger 1 periode van 18 dagen (17
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft.

Dag 1 is de eerste dag waarop vrijwilliger het onderzoeksmiddel krijgt.
Vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 17 van het onderzoek.

Als de hoeveelheid radioactiviteit in urine en ontlasting op Dag 17 aan de
vooraf vastgestelde niveaus voldoet, hoeft vrijwillger niet voor extra bezoeken
terug te komen. Als de hoeveelheid radioactiviteit in urine en ontlasting op
Dag 17 niet aan de vooraf vastgestelde niveaus voldoet, moet vrijwilliger terug
naar het klinisch onderzoekscentrum komen voor 24 uurs verzameling van urine en
ontlasting. In de 24 uur voorafgaand aan elk extra verblijf in het
onderzoekscentrum zal vrijwilliger ook thuis ontlasting moeten verzamelen. Er
wordt telefonisch contact opgenomen indien vrijwilliger terug moet komen voor
een extra 24 uurs verblijf in het onderzoekscentrum.

Hieronder staat een overzicht van de dagen waarop vrijwilliger in het
onderzoekscentrum verblijft of waarop hij/zij een bezoek brengt aan het
onderzoekscentrum.

Keuring Dag -28 t/m Dag -2
Binnenkomst Dag -1
Verblijfsperiode Dag -1 t/m Dag 17
Nacontrole en Vertrek Dag 17
Thuis verzamelen (als nodig) Dag 22 en Dag 23
24-Uurs Verblijf (als nodig) Dag 23 en Dag 24
Thuis verzamelen (als nodig) Dag 29 en Dag 30
24-Uurs Verblijf (als nodig) Dag 30 en Dag 31
Thuis verzamelen (als nodig) Dag 44 en Dag 45
24-Uurs Verblijf (als nodig) Dag 45 en Dag 46
Thuis verzamelen (als nodig) Dag 58 en Dag 59
24-Uurs Verblijf (als nodig) Dag 59 en Dag 60
Thuis verzamelen (als nodig) Dag 72 en Dag 73
24-Uurs Verblijf (als nodig) Dag 73 en Dag 74
Thuis verzamelen (als nodig) Dag 86 en Dag 87
24-Uurs Verblijf (als nodig) Dag 87 en Dag 88

Vrijwilliger krijgt 14C-PTC299 als een drankje van 4 milliliter (ml) met een
spuitje zonder naald. Daarna moet vrijwilliger 240 ml water opdrinken.

In onderstaande tabel staan de geplande behandelingen in dit onderzoek.

Dag(en)
Behandeling*
Hoe vaak
1 t/m 6 16 mg PTC299, gemengd met 11.1 kBq 14C-gemerkt PTC299 éénmaal daags
7 16 mg PTC299, gemengd met 3.7 MBq 14C-gemerkt PTC299 eenmaal

Vrijwilliger krijgt 14C-PTC299 als een drankje van 4 milliliter (ml) met een spuitje zonder naald. Daarna moet vrijwilliger 240 ml water opdrinken. In onderstaande tabel staan de geplande behandelingen in dit onderzoek. Dag(en) Behandeling* Hoe vaak 1 t/m 6 16 mg PTC299, gemengd met 11.1 kBq 14C-gemerkt PTC299 éénmaal daags 7 16 mg PTC299, gemengd met 3.7 MBq 14C-gemerkt PTC299 eenmaal

PTC299 is al onderzocht bij 145 gezonde personen en 149 patiënten met tumoren
of acute leukemie. De meeste klinische onderzoeken zijn uitgevoerd met een
capsule in doseringen tussen 0.03 tot 3 mg/kg, of tussen 100 mg tweemaal per
dag tot 200 mg driemaal per dag. Een beperkt aantal deelnemers kreeg 2
tabletten als een eenmalige dosis tot 1600 mg of als herhaalde dosering van 600
mg per dosis tweemaal per dag.

Bij de gezonde vrijwilligers, die PTC299 gedurende maximaal 7 achtereenvolgende
dagen kregen, werden geen ernstige bijwerkingen gemeld.

De volgende bijwerkingen zijn zeer vaak waargenomen bij patiënten met solide
tumoren (bij 1 van de 10 mensen of meer):
• Vermoeidheid
• Misselijkheid
• Diarree
• Haarverlies (alopecia)
• Hoesten
• Verstopping
• Verlies van eetlust
• Hoofdpijn
• Gewrichtspijn
• Duizeligheid
• Kortademigheid
• Pijn aan de ledematen (perifere neuropathie)
• Braken
• Rugpijn
• Spierpijn
• Stijging van laboratoriumwaarden voor leverfuncties

De intensiteit varieerde van mild tot matig, en dit waren over het algemeen
bijwerkingen die gebruikelijk zijn voor onderzoek bij patiënten met kanker. Bij
2 patiënten met kanker die gedurende langere tijd een hoge dosis van het
onderzoeksmiddel kregen werd ernstige leverschade gezien.

Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule kan soms leiden tot ontsteking, zwelling, verharding van de
ader, of bloedstolling en bloeding (blauwe plekken) rondom de prikplaats. Bij
sommige personen kan een bloedafname soms bleekheid, misselijkheid, zweten,
lage hartslag, of bloeddrukdaling met duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we ongeveer 500 milliliter (ml) bloed af. Deze
hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de
bloedbank wordt 500 ml bloed per keer afgenomen. Als de onderzoeker dit nodig
vindt om de veiligheid van de deelnemer te kunnen waarborgen, kunnen extra
monsters worden genomen voor eventueel aanvullende testen. Als dit gebeurt zal
de totale hoeveelheid afgenomen bloed meer zijn dan de hierboven aangegeven
hoeveelheid.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op armen, borst en benen
geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
veroorzaken.

Vasten
Als vrijwilliger langdurig moet vasten tijdens het onderzoek, kan dit leiden
tot klachten zoals duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen.


Bij dit onderzoek maken we gebruik van radioactieve stoffen. De extra
hoeveelheid straling waaraan vrijwilliger in dit onderzoek wordt blootgesteld
is 0.49 mSv.